Опыт применения аллокин-альфа в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний

01.06.2014
1370

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Использование иммуномодуляторов с противовирусным и антипролиферативным эффектом в лечении заболеваний, ассоциированных с папиломавирусной инфекцией, является патогенетически обоснованным. В статье представлены результаты применения аллокин-альфа в лечении женщин с остроконечными кондиломами гениталий.

Заболевания, ассоциированные с паппиломавирусной инфекцией (ПВИ), на сегодняшний день являются одними из самых распространенных заболеваний, передаваемых половым путем [1].

Исследования, посвященные изучению новых методов лечения данной группы заболеваний, несомненно актуальны [2].

Клинические проявления ПВИ разнообразны. Вирус обладает большой контагиозностью и поражает различные слои населения. Практически любой человек, так или иначе, в различные периоды своей жизни подвержен заболеваниям, ассоциированными с ПВИ.

Условно можно выделить две формы проявлений ПВИ – эндофитную и экзофитную. Экзофитная представлена остроконечными кондиломами, являющимися наиболее характерным проявлением ПВИ. Остроконечные кондиломы (соndilomata acuminata) представляют собой одиночные или множественные сосочковые фиброэпителиальные разрастания на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек. Цвет этих образований может варьировать и зависит от кровенаполнения: от бледно-розового до красно-коричневого. Остроконечные кондиломы могут быть представлены образованиями на тонкой ножке, широком основании, в виде одиночного узелка или разрастаний множественных – в виде «цветной капусты».

Поверхность кондилом покрыта многослойным плоским эпителием и нередко кератинизирована, в подлежащей строме располагаются сосуды. Возникающие в ряде случаев воспаление, расстройство микроциркуляции и отек способствуют присоединению вторичной инфекции.

Причиной остроконечных кондилом в 90% случаев является ВПЧ 6-го или 11-го типа [3]. Кроме того, при наличии остроконечных кондилом может выявляться ВПЧ типов 16, 18, 31, 33 и 35 (как правило, сочетаясь с ВПЧ 6 или 11). В этом случае иногда определяются участки интраэпителиальной неоплазии, особенно у лиц, инфицированных ВИЧ-инфекцией. В дополнение к аногенитальным бородавкам, ВПЧ типов 6 и 11 ассоциированы с паппиломатозными поражениями конъюнктивы, носа, полости рта, гортани.

Остроконечные кондиломы обычно протекают бессимптомно, но в зависимости от размера и анатомического расположения характеризуются проявлениями зуда и боли в области поражения. Остроконечные кондиломы возникают обычно в определенных анатомических областях, в том числе вокруг Introitus у женщин, под крайней плотью пениса, могут образоваться одновременно на нескольких областях аногенитального тракта, например, шейке матки, влагалища, уретры, промежности, кожных покровов перианальной области и мошонки. Интраанальные бородавки наблюдаются преимущественно у лиц, практикующих анальный секс, но они также могут возникнуть у мужчин и женщин, не имеющих опыта нетрадиционных половых контактов [4].

Диагностика остроконечных кондилом в первую очередь основана на визуальном осмотре.

Остроконечные кондиломы могут быть подвержены биопсии, если:

  1. диагноз не ясен;
  2. поражения не отвечают на стандартную терапию;
  3. течение болезни ухудшается во время терапии;
  4. поражение нетипично;
  5. бородавки пигментированные, плотные, малоподвижны или неподвижны, кровоточат или изъязвлены.

Использование ДНК-тестирования ВПЧ для диагностики аногенитальных кондилом не рекомендуется, потому что результаты исследования не изменят тактику лечения.

Применяемые методы лечения папилломавирусной инфекции в настоящее время нельзя признать вполне удовлетворительными, в связи с чем тактика ведения пациентов неоднозначна и балансирует между уклоном в наблюдение или агрессивное деструктивное лечение. По поводу типичных экзофитных кондилом мнение большинства исследователей однозначно складывается в пользу терапии [5]. Наиболее перспективным считается комплексный комбинированный метод терапии, когда локальное удаление кондилом проводится на фоне системного противовирусного лечения.

Определенный интерес в связи с этим представляет аллокин-альфа – противовирусное иммуномодулирующее средство природного происхождения, действующим веществом которого является цитокиноподобный пептид аллоферон-1 [6]. При подкожном введении препарат индуцирует синтез эндогенных интерферонов и активирует системы естественных клеток-киллеров. Эффективен относительно инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В, гепатита В, герпеса, папилломы человека [7].

На основе аллоферона была разработана инъекционная лекарственная форма, которая выпускается под названием аллокин-альфа [8]. Аллокин-альфа – это противовирусное средство – олигопептид, по фармакологическому действию близкий к интерферону-альфа, но обладающий отличным от него механизмом действия, а именно являющийся как индуктором синтеза эндогенных интерферонов, так и активатором системы естественных клеток-киллеров [9].

Повышение концентрации интерферона отмечается через 2 ч после введения препарата и сохраняется на высоком уровне (в 2–2,5 раза выше обычного фонового) на протяжении 6–8 ч со снижением до исходных значений к концу суток. Повышенная функциональная активность естественных клеток-киллеров наблюдается в течение 7 дней после введения препарата. Аллокин-альфа является селективным специфическим стимулятором функциональной активности естественных киллеров, что связано с непосредственным усилением цитотоксической активности этих клеток, а не с увеличением их количества.

Терапевтическое действие аллоферона направлено на усиление распознавания вирусных антигенов иммунокомпетентными клетками и уничтожение очагов вирусной инфекции. Аллоферон, наряду с антивирусной активностью, обладает противоопухолевым действием, что было впервые обнаружено в опытах на животных с трансплантированными опухолями [6].

Мы провели обследование 30 женщин с остроконечными кондиломами гениталий, обратившихся в научно-поликлиническое отделение Центра, с последующим их лечением. Возраст женщин варьировал от 18 до 40 лет (средний возраст 26,2±1,3 года), давность заболевания составила от 1 до 12 месяцев (в среднем 28,3±4,5 дня от начала возникновения местных проявлений).

Пациенткам проводилось комплексное обследование, которое включало клинико-визуальное обследование, расширенную вульвовагино- и кольпоскопию. Как дополнительный метод диагностики был использован метод ПЦР с определением ВПЧ 21-го типа в режиме реального времени.

Основные жалобы характеризовались наличием высыпаний и зудом в области наружных половых органов и влагалища. При осмотре у всех пациенток в области больших, малых половых губ, входа во влагалище и на стенках влагалища обнаруживались мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, иногда напоминающие цветную капусту.

Всем пациентам проводился подсчет патологических элементов перед началом исследования, после 3 инъекций аллокина-альфа (через 6 дней) и после окончания лечения. До лечения было зарегистрировано от 15 до 58 элементов.

Пациенткам был назначен препарат аллокин-альфа в дозе 1,0 мг подкожно через день, всего на курс – 6 инъекций. Перед применением препарат растворяли в 1 мл физиологического раствора.

Клинико-визуальное обследование пациенток (осмотр кожи и слизистых гениталий) проводили до лечения, через 6, 12, 30, 60 и 90 дней. Определение ВПЧ методом ПЦР в режиме реального времени проводили до лечения и через 90 дней после начала терапии.

Оценку клинической эффективности терапии проводили с учетом динамики субъективных (зуд) и объективных клинических симптомов (количество кондилом, размер), увеличением длительности ремиссии.

Шкала оценки эффективности:

  • 1 – отсутствие эффекта;
  • 2 – слабая эффективность;
  • 3 – умеренная эффективность;
  • 4 – выраженная эффективность.

Критериями эффективности были: 1) отсутствие жалоб (зуд, жжение); 2) нормализация состояния кожных покровов и слизистых гениталий; 3) отрицательные ДНК-тесты на ВПЧ; 4) отсутствие рецидивов.

При исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР в режиме реального времени у 26 (86,6%) пациенток был выделен ДНК ВПЧ в клинически значимом титре.

У 24 женщин были обнаружены 6-й или 11-й тип ВПЧ, причем у 18 женщин – оба вышеуказанных типа. Кроме этих типов ВПЧ были выявлены и другие – 16-й (3 женщины), 18-й (4), 56-й (6), 33-й (4), 31-й (8), 52-й тип (1). При этом у 4 женщин обнаружено 5 типов вирусов, у 6 – 4 типа, у 16 – 2 и у 8 – по 1 типу.

На фоне применения аллокина-альфа отметили уменьшение зуда в области высыпаний все больные: после первой инъекции 12 человек, после 2-й – 9, после 3-й – 5 пациентов.

На 5–6-й день отмечалось снижение количества кондилом у 19 больных: мелкие формы регрессировали, часть крупных уменьшались в размерах.

Через месяц после начала лечения отмечался регресс ОК: полное исчезновение у 19 пациенток, у 10 пациенток количество элементов ОК значимо уменьшилось. У одной пациентки наблюдался полный регресс ОК в первичной области поражения, но были обнаружены новые ОК в перианальной области.

Таким образом, применение аллокина-альфа мы оценили как полностью эффективное за счет регресса субъективных ощущений патологического процесса, и частично эффективное – при регрессе большей части высыпных элементов. Отсутствие положительной динамики в течение процесса на протяжении всего лечения не было ни у одной пациентки.

Все пациентки отмечали положительный результат от проводимой терапии. Необходимо отметить, что ни в одном случае побочных явлений и аллергических реакций в процессе лечения не наблюдалось.

Через 90 дней после проведенного лечения у 1 пациентки был диагностирован рецидив заболевания.

Данные о результатах терапии представлены в таблице.

Проведенное наблюдение показало высокую эффективность препарата аллокин-альфа в лечении пациенток с остроконечными кондиломами гениталий. Клиническая ремиссия отмечалась у женщин в 96,6% случаев при отсутствии осложнений и побочных реакций.

Частые рецидивы и реинфекция являются особенностью заболеваний, ассоциированных с ПВИ. Именно состояние иммунной защиты организма влияет на вероятность персистенции вируса папилломы человека и препятствует возникновению рецидивов заболевания.

Применение современных препаратов, обладающих выраженным иммуномодулирующим и противовирусным действием, позволяет повысить эффективность лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, усиливая защитные механизмы иммунной системы и подавляя репликацию вируса, способствует более полной элиминации возбудителя, результатом чего является снижение количества рецидивов клинических проявлений ПВИ, уменьшение возможности реинфекции и длительной персистенции ВПЧ.

Список литературы

  1. Серов В.Н., Твердикова М.А., Ревазова З.В. Обоснование применения иммунокорригирующей терапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза. Русский медицинский журнал. 2012; 20(21): 1078–82.
  2. Прилепская В.Н., Новикова Е.П., Суламанидзе Л.А., Мзарелуа Г.М. Папилломавирусная инфекция. Возможности лечения и профилактики с применением инозин пранобекса. Акушерство и гинекология. 2013; 10: 99–103.
  3. Garland S.M., Steben M., Sings H.L., James M., Lu S., Railkar R. et al. Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine. J. Infect. Dis. 2009; 199(6): 805–14.
  4. Akgül B., Cooke J.C., Storey A. HPV-associated skin disease. J. Pathol. 2006; 208(2): 165–75.
  5. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция – клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. М.: Студия «Мирада Вива»; 2005. 32 с.
  6. Chernysh S., Kim S.I., Bekker G., Pleskach V.A., Filatova N.A., Anikin V.B. et al. Antiviral and antitumor peptides from insects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99(20): 12628–32.
  7. Takakuwa K., Mitsui T., Iwashita M., Kobayashi I., Suzuki A., Oda T. et al. Studies on the prevalence of human papillomavirus in pregnant women in Japan. J. Perinat. Med. 2006; 34(1): 77–9.
  8. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. вып. 5. М.; 2004. Разд. 20.1.2.2.3.2.
  9. Черныш С.И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих. Russian Journal of Immunology. 2004; 9(Suppl. 1): 36.

Об авторах / Для корреспонденции

Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н., с.н.с. научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-30-44. E-mail: e_dovletkhanova@oparina4.ru
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, зам. директора по науке, руководитель научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-69-34. E-mail: v_prilepskaya @oparina4.ru
Абакарова Патимат Рапиевна, к.м.н., научный сотрудник научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-30-44. E-mail: p_abakarova@oparina4.ru
Межевитинова Елена Анатольевна, д.м.н., в.н.с. научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-30-44. E-mail: e_mejevitinova@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь