Опыт применения ганцикловира при лечении генерализованной формы врожденной цитомегаловирусной инфекции

Цель исследования. Представление результатов динамического наблюдения двух детей с клинически значимыми формами цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), получавших ганцикловир.
Материал и методы. В статье приведены данные динамического наблюдения двух детей с врожденной клинически значимой ЦМВИ в течение и 1,5 и 2,0 лет. В обоих случаях отмечен клинический симптомокомплекс врожденной инфекции, ведущим проявлением которого явился гепатит.
Результаты исследования. При использовании данного препарата продемонстртрована постепенная нормализация гематологических показателей, что подтверждает вирусную этиологию этих изменений. Не было выявлено каких-либо побочных явлений в процессе лечения. Данные мониторинга вирусной нагрузки методом ПЦР в крови и моче свидетельствовали о лучшей выявляемости вируса в моче. Тем не менее количество ДНК в крови лучше коррелировало с клинической картиной, что дает основание рекомендовать исследование мочи как скрининговый тест, в то время как вирусная нагрузка в крови должна учитываться при решении вопроса о назначении и длительности терапии. Ни в одном случае не было клинических признаков энцефалита, однако выявлялись кальцификаты, развитие которых может быть обусловлено врожденной ЦМВИ. К возрасту 1,5 и 2 лет на основании детального неврологического обследования установлено соответствие нервно-психического развития детей их возрасту. Изменения слуха в виде односторонней тугоухости выявлены у одного ребенка при рождении. К возрасту 1,5 лет данные изменения сохранились без отрицательной динамики, слух с другой стороны полностью сохранен. У второго ребенка слух в пределах нормы. На фоне лечения ганцикловиром наблюдалось обратное развитие патологических изменений печени с постепенным, к возрасту 1 года, полным восстановлением функционального состояния.
Заключение. Представленные наблюдения позволяют рекомендовать использование препарата ганцикловир при клинически значимых, генерализованных формах ЦМВИ, включающих гепатит, подтвержденных на основании высокого содержания ДНК ЦМВ в крови и других средах. Необходимым условием является нахождение ребенка в лечебном учреждении, обладающем высоким уровнем диагностических и лечебных возможностей. Решение должно приниматься на основании врачебного консилиума, заключении медицинской комиссии, этического совета и получения информированного согласия родителей.

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ №16.522.12.2009 от 29.09.2011.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является одной из наиболее частых врожденных инфекций и
занимает ведущее место в структуре инфекционных причин перинатального поражения центральной
нервной системы (ЦНС). У новорожденных детей частота встречаемости клинически значимой инфекции варьируется от 0,2 до 2,4%. В большинстве случаев врожденная ЦМВИ протекает без явных клинических симптомов, что затрудняет ее выявление, дифференциальную диагностику и своевременное лечение. Вместе с тем и в этой ситуации существует высокий риск отдаленных последствий в виде задержки психомоторного развития, микроцефалии, судорожного синдрома и глухоты [1, 3, 5–7, 15].

Клинические проявления ЦМВИ при рождении отмечаются только у 10% инфицированных детей [1,
3, 5–7, 9, 13–15]. Классический симптомокомплекс врожденной инфекции включает кожно-геморрагический синдром, гепатоспленомегалию и желтуху, встречающиеся в 60–80% случаев. У 30–50% больных отмечается микроцефалия, которая может сочетаться с внутричерепными кальцификатами и нейросенсорной глухотой. Характерным признаком болезни является внутриутробная задержка роста (ЗВУР), недоношенность, тромбоцитопения, анемия, нередко лейкопения и нейтропения. Реже встречаются пневмония, нефрит и хореоретинит [11, 13].

Основным способом верификации диагноза ЦМВИ у новорожденных являются прямые методы лабораторной диагностики, позволяющие выявить вирус или его компоненты. Дополнительное значение имеет выявление специфических противовирусных антител. В последнее время ведущее место в диагностике ЦМВИ занял метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). В основе метода – определение специфической нуклеотидной последовательности геномной ДНК вируса и ее количества в клинических образцах. Диагностическая чувствительность и специфичность метода близки к 100% [2].

Для лечения клинически значимых форм ЦМВИ используется препарат специфического иммуноглобулина, действие которого направлено на уменьшение вирусной нагрузки путем связывания вирусных частиц при виремии. Однако на репликацию вируса он оказывает опосредованное
дейст вие, что определяет недостаточную эффективность иммуноглобулинов. Принципиально
иным механизмом действия обладает ганцикловир, представляющий собой синтетический нуклеозид – аналог гуанина. Ганцикловир подавляет репликацию вируса, встраиваясь в молекулу вирусной ДНК и конкурентно ингибируя вирусную ДНК-полимеразу.

Результаты клинических испытаний данного препарата в зарубежных клиниках при лечении врожденной ЦМВИ у новорожденных детей свидетельствует о достаточно хорошей его эффективности. При использовании ганцикловира наблюдалось восстановление и улучшение слуха [1, 7, 9, 11]. У детей с генерализованными формами инфекции при рождении, получивших лечение, достоверно реже отмечалось ухудшение слуха или задержка психомоторного развития в течение первого года [1, 7, 9]. Лечение препаратом ганцикловир способствовало купированию признаков гепатита: снижению уровня печеночных ферментов, уменьшению размеров печени и селезенки, исчезновению желтухи [4, 10, 12]. Однако у части детей отмечалось рецидивирование гепатита с обнаружением в крови вирусных копий через 21–45 дней, что нередко определяло показания к возобновлению терапии [12, 14]. Эффективность препарата продемонстрирована при лечении ЦМВ пневмонии у новорожденных детей. Вместе с тем при ЦМВ энцефалите, несмотря на лечение, у всех пациентов отмечались неврологические нарушения различной степени выраженности [7]. Рекомендуемая продолжительность лечения врожденной генерализованной ЦМВИ значительно отличается от таковой у детей более старшего возраста и составляет не менее 6 нед [15]. Важным
критерием отмены препарата служит элиминация вируса из крови, тогда как наличие ЦМВ в других
средах (моче, букальном соскобе) может сохраняться длительное время и не является показанием к
продолжению терапии. При приеме ганцикловира существует вероятность развития побочных эффектов в виде нейтропении [7, 11], диареи и рвоты [12], повышения уровня печеночных ферментов
[11], что определяет необходимость динамического наблюдения ребенка в процессе лечения, контроль соответствующих показателей. Кроме того, в США в настоящий момент проводятся клинические исследования его побочных эффектов у подростков, получавших препарат в неонатальном периоде [8], которые возможно позволят уточнить рекомендации по раннему выявлению и предупреждению побочных эффектов.

В настоящее время препарат ганцикловир не разрешен для использования у новорожденных детей
в России, однако его применение при клинически значимой генерализованной инфекции, представляющей риск смерти и инвалидности, может быть разрешено на основании решения врачебного консилиума, заключения медицинской комиссии, согласия этического совета и при наличии информированного согласия родителей.

Целью данной статьи явилось представление результатов динамического наблюдени...

Дегтярева А.В., Зубков В.В., Непша О.С., Бурменская О.В., Лачинян В.Л., Донников А.Е., Милая О.В., Дегтярев Д.Н.