Опыт применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении ревматоидного артрита после тофацитиниба

19.05.2017
485

Кафедра госпитальной терапии ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», Петрозаводск

Статья посвящена актуальной проблеме – изменению базисной терапии ревматоидного артрита при сохранении активности заболевания. Автор приводит собственные наблюдения, касающиеся ведения пациентов после прекращения терапии блокатором янус-киназы тофацитинибом. На основе четырех клинических примеров обсуждается выбор генно-инженерных биологических препаратов для лечения РА после завершения терапии тофацитинибом, назначенной вследствие неэффективности метотрексата.

Современные подходы к лечению ревматоидного артрита (РА) ориентируют ревматолога на достижение ремиссии заболевания или минимальной степени активности у длительно болеющих пациентов [1–3]. Инструментом для достижения данной цели служат стандартные и биологические базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Национальные рекомендации Ассоциации ревматологов России (АРР) в качестве препарата первой линии терапии РА называют мето-трексат (МТ), а при ограничениях к его применению – другие стандартные БПВП [4–6]. В случае сохранения активности РА ревматолог должен перейти к терапии второй линии – генно-инженерным биологическим препаратам (ГИБП) [4, 6]. При обновлении рекомендаций по лечению РА в 2016 г. эксперты EULAR в качестве таргетной терапии второй линии наряду с ГИБП указали блокатор янус-киназы 3 – тофацитиниб. В настоящее время продолжаются исследования с другими молекулами блокаторов янус-киназ [7, 8].

В условиях реальной клинической практики широкое назначение препаратов второй линии при сохранении активности РА ограничивается их высокой стоимостью. В Республике Карелия 90% больных РА получают в качестве основного базисного препарата МТ, однако по-прежнему отмечаются ошибки при назначении этого классического препарата ревматологами поликлиник. Так, часто стартовая доза МТ является низкой даже при исходно высокой активности РА. Такой подход, к сожалению, не позволяет в полной мере использовать возможности базисной монотерапии МТ, продемонстрированные в большом числе исследований [9–11]. В дальнейшем увеличение дозы МТ часто проводится в ненадлежащем темпе или ревматолог останавливается на недостаточной дозе. К сожалению, в настоящее время в наших условиях нет возможности перевести всех пациентов, плохо переносящих пероральные формы МТ и/или получающих дозу 15 мг/нед, на форму препарата для подкожного введения. Кроме того, ревматолог должен помнить, что и в условиях обеспечения терапией ГИБП больных, не отвечающих на монотерапию МТ, базисная терапия МТ должна продолжаться [10, 11].

В ревматологическом отделении ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» для больных с сохраняющейся на фоне проводимой стандартной терапии БПВП активностью РА решается вопрос о переходе на терапию второй линии. У наших пациентов с ревматическими заболеваниями, в т.ч. с РА, есть две возможности получать таргетную терапию: в рамках высокотехнологичной медицинской помощи на базе ревматологического отделения Республиканской больницы или при включении в рандомизированные клинические исследования (РКИ) в ее исследовательском центре. Так, несколько наших пациентов с сохраняющейся, несмотря на проводимую терапию МТ, активностью РА принимали участие в РКИ тофацитиниба, проводившихся компанией Пфайзер. Последние годы этого исследования были открытой фазой, т.е. все включенные больные получали терапию тофацитинибом до апреля 2016 г. При завершении РКИ пациенты вернулись к монотерапии МТ, однако удержать ремиссию удалось не во всех случаях. При попытке изменения базисной терапии нескольким больным не удалось увеличить дозу МТ и снизить активность РА из-за развития токсических эффектов препарата. Выбор дальнейшей тактики ведения этих пациентов представлен в виде клинических примеров.

Больная Н 1968 г.р. страдает серопозитивным РА с 1998 г., в дебюте болезни получала МТ в низкой дозе, допускала перерывы в лечении. Постоянная терапия МТ с июня 2003 г. в дозе 10 мг/нед, с сентября 2006 г. доза увеличена до 15 мг/нед. Неоднократно назначались короткие курсы глюкокортикоидной терапии (ГКТ) для подавления активности, но неуклонное прогрессирование РА привело к формированию IV рентгенологической стадии. В связи с сохраняющейся активностью РА больная была включена в постмаркетинговое исследование тоцилизумаба, получила 6 инфузий препарата с достижением ремиссии. В дальнейшем вновь отмечено прогрессивное нарастание активности РА на фоне монотерапии МТ с развитием анемии хронического воспаления. Больная была включена в РКИ тофацитиниба и получала препарат в рамках открытой фазы в течение 17 месяцев, однако была досрочно выведена из протокола в связи с развитием нежелательного явления – стрептодермии лица. После разрешения тяжелой инфекции кожи базисная терапия РА изменена на лефлуномид 20 мг/сут, через 2 месяца констатирована высокая активность заболевания: число болезненных суставов (ЧБС) – 26, число припухших суставов (ЧПС) – 18, СОЭ – 46 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) – 19,3 мг/л, индекс активности DAS28 для СОЭ – 6,4. Принято решение о начале терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно 1 раз в 4 недели с учетом предыдущего успешного применения данного ГИБП, а также наличия у больной анемии хронического воспаления и проведения базисной терапии лефлуномидом, а не МТ. Ремиссия РА была достигнута к третьей инфузии тоцилизумаба: ЧБС – 2, ЧПС – 1, СОЭ – 5 мм/ч, СРБ – 0,5 мг/л, DAS28 – 1,58, и сохраняется по настоящее время.

Больная М. 1977 г.р. страдает серопозитивным РА с сентября 2009 г., базисная терапия МТ начата с момента диагностики заболевания в дозе 10 мг/нед в сочетании с бридж-ГКТ, с июля 2010 г. доза МТ увеличена до 15 мг/нед, а с января 2011 г. – до 20 мг/нед в связи с сохраняющейся активностью РА. Пациентка была включена в РКИ тофацитиниба и получала препарат в открытой фазе в течение 27 месяцев, была выведена нами из протокола в связи с утратой эффективности. Через 3 месяца на фоне монотерапии МТ в дозе 20 мг/нед отмечаются анемия хронического воспаления и высокая активность РА: ЧБС – 35, ЧПС – 26, СОЭ – 83 мм/ч, СРБ – 76,6 мг/л, DAS28 – 6,22, в связи с чем инициирована терапия этанерцептом 50 мг/нед подкожно. Отмечено постепенное снижение активности РА к 3-му месяцу терапии: ЧБС – 12, ЧПС – 10, СОЭ – 44 мм/ч, СРБ – 2,5 мг/л, DAS28 – 3,99. К настоящему моменту пациентка получает терапию МТ и этанерцептом в течение 9 месяцев с достижением значительного улучшения, но не ремиссии РА: ЧБС – 10, ЧПС – 3, СОЭ – 35 мм/ч, СРБ – 1,3 мг/л, DAS28 – 3,18.

Больная Я. 1975 г.р. страдает серопозитивным РА с июня 2003 г., с момента диагностики заболевания базисная терапия не назначалась по желанию пациентки в связи с планированием беременности. Базисная терапия МТ начата в октябре 2004 г. в дозе 10 мг/нед, с февраля 2005 г. доза МТ увеличена до 17,5 мг/нед. В течение 1,5 лет болезни отмечено рентгенологическое прогрессирование РА от I до III стадии при сохраняющейся активности заболевания. В июне 2006 г. в связи с сохраняющейся активностью РА переведена на комбинированную терапию стандартными БПВП: МТ 10 мг/нед+лефлуномид 20 мг/сут. В последующем доза МТ в комбинации была повышена до 12,5 мг/нед, неоднократно назначались короткие курсы ГКТ для подавления активности, однако ремиссия заболевания не достигалась. Пациентка была включена в РКИ тофацитиниба после отмывки лефлуномида, согласно протоколу, и получала исследуемый препарат в открытой фазе в течение 39 месяцев с достижением ремиссии РА. По окончании исследования возобновлена комбинированная базисная терапия МТ и лефлуномидом. Через 4 месяца в связи с нарастанием активности инициирована терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг внутривенно в 0-ю, 2, 6-ю неделю, затем каждые 8 недель. На момент начала терапии ГИБП: ЧБС – 28, ЧПС – 23, СОЭ – 37 мм/ч, СРБ – 41,1 мг/л, DAS28 – 7,02. У данной больной на фоне терапии инфликсимабом отмечено постепенное улучшение и к пятой инфузии показатели составили: ЧБС – 10, ЧПС – 9, СОЭ – 9 мм/ч, СРБ – 9,7 мг/л, DAS28 – 3,12. Однако полная ремиссия РА не достигнута.

Больной Т. 1966 г.р. страдает серопозитивным РА с сентября 2001 г., сразу же начата базисная терапия МТ в дозе 10 мг/нед, однако первые годы болезни пациентом допускались пропуски МТ в связи с плохой переносимостью. Постоянная терапия МТ в дозе 15 мг/нед – с 2003 г., через год доза увеличена до 20 мг/нед, а с сентября 2006 г. к МТ подключен сульфасалазин 2 г/сут, неоднократно назначалась ГКТ короткими курсами для контроля активности. К 2006 г. констатирована IV рентгенологическая стадия РА. В связи со стойко высокой активностью заболевания на фоне комбинированной стандартной базисной терапии пациент был включен в РКИ тофацитиниба после отмывки сульфасалазина, согласно протоколу, и получал исследуемый препарат в течение 42 месяцев. На протяжении исследования была достигнута значительная положительная динамика, но, несмотря на удержание ремиссии большую часть времени, возникали четко очерченные обострения РА. По завершении исследования была возобновлена комбинированная стандартная базисная терапия, однако уже в течение месяца было отмечено нарастание активности РА. Через 2 месяца выявлено: ЧБС – 23, ЧПС – 17, СОЭ – 79 мм/ч, СРБ – 27,3 мг/л, DAS28 – 6,72, в связи с чем начата терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг внутривенно в 0-ю, 2, 6-ю неделю, затем каждые 8 недель. К сожалению, у данного больного терапия анти-ФНО агентом не привела к успеху. При проведении пятой инфузии инфликсимаба констатировано: ЧБС – 24, ЧПС – 14, СОЭ – 60 мм/ч, СРБ – 11,6 мг/л, DAS28 – 5,12, т.е. достигнуто только снижение уровня СРБ в два раза, поэтому анти-ФНО-терапия была прекращена. При переходе к следующей линии терапии в подобном клиническом случае целесообразно выбирать ГИБП с иным механизмом действия, поэтому больному была начата терапия абатацептом в дозе 125 мг/нед подкожно. При инициации терапии блокатором ко-стимуляции лимфоцитов показатели активности РА были следующими: ЧБС – 26, ЧПС – 18, СОЭ – 115 мм/ч, СРБ – 18,8 мг/л, DAS28 – 8,07. В настоящее время имеется только одна точка последующего наблюдения у данного больного – 1 месяц. Безусловно через столь короткий промежуток времени нецелесообразно пытаться оценивать динамику активности РА, однако следует подчеркнуть, что субъективно пациент уже отметил улучшение самочувствия. Приводим показатели активности через месяц терапии абатацептом: ЧБС – 12, ЧПС – 8, СОЭ – 78 мм/ч, СРБ – 14,3 мг/л, DAS28 – 6,2.

Таким образом, приведенными клиническими примерами мы хотели обратить внимание ревматологов на трудности ведения пациентов со стойко высокой активностью РА на фоне стандартной базисной терапии. В условиях реальной клинической практики в Республике Карелия ситуация осложнялась тем, что мы не могли своевременно активизировать лечение представленных больных, но при появлении возможности включали их в РКИ с тофацитинибом. По завершении участия в исследовании каждого из больных мы понимали необходимость усиления стандартной базисной терапии, но не имели возможности назначить ГИБП сразу. Нарастание активности РА после прекращения терапии тофацитинибом отмечено у представленных больных в разные сроки, что может быть связано и с длительностью течения РА, и с особенностями ранее проводимой базисной терапии, а также с ответом на МТ до и после терапии тофацитинибом и самим эффектом длительной терапии блокатором янус-киназы. Следует отметить, что среди наших пациентов терапия тоцилизумабом после терапии тофацитинибом оказалась эффективнее, чем анти-ФНО- агентами, несмотря на малое число наблюдений.

Список литературы

1. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W., Breedveld F.C., Boumpas D., Burmester G., Combe B., Cutolo M., de Wit M., Dougados M., Emery P., Gibofsky A., Gomez-Reino J.J., Haraoui B., Kalden J., Keystone E.C., Kvien T.K., McInnes I., Martin-Mola E., Montecucco C., Schoels M., van der Heijde D.; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis. 2010;69:631–37.

2. Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388:2023–38.

3. Sokka T., Pincus T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent. Lancet. 2009;374:430–32.

4. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C., Buch M., Burmester G., Dougados M., Emery P., Gaujoux-Viala C., Gossec L., Nam J., Ramiro S., Winthrop K., de Wit M., Aletaha D., Betteridge N., Bijlsma J.W., Boers M., Buttgereit F., Combe B., Cutolo M., Damjanov N., Hazes J.M., Kouloumas M., Kvien T.K., Mariette X., Pavelka K., van Riel P.L., Rubbert-Roth A., Scholte-Voshaar M., Scott D.L., Sokka-Isler T., Wong J.B., van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with systemic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: 2013. Ann. Rheum. Dis. 2014;73:492–509.

5. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита-2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):609–22.

6. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е., Лукина Г.В., Жиляев Е.В., Амирджанова В.Н., Муравьев Ю.В., Чичасова Н.В. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России-2014» (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):477–94.

7. Fleischmann R., Kremer J., Cush J., Schulze-Koops H., Connell C.A., Bradley J.D., Gruben D., Wallenstein G.V., Zwillich S.H., Kanik K.S.; ORAL Solo Investigators. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheu-matoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2012;367:495–507.

8. Genovese M.C., Kremer J., Zamani O., Ludivico C., Krogulec M., Xie L., Beattie S.D., Koch A.E., Cardillo T.E., Rooney T.P., Macias W.L., de Bono S., Schlichting D.E., Smolen J.S. Baricitinib, An Oral Janus Kinase (JAK)1/JAK2 Inhibitor, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis (RA) and an Inadequate Response to TNF Inhibitors: Results of the Phase 3 RA-Beacon Study. Ann. Rheum. Dis. 2015;74:75–6.

9. Hazlewood G.S., Barnabe C., Tomilison G., Marshall D., Devoe D., Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: abridged Cochrane systemic review and network meta-analysis. BMJ. 2016;353:i1777.

10. Smolen J.S., Aletaha D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: straregies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(5):276–89.

11. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):557–71.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.М. Марусенко – д.м.н., проф. кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», Петрозаводск; e-mail: Imarusen-ko@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь