Опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.106-12

27.02.2017
718

1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва 2ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов, Москва

Цель исследования. Суммирован зарубежный и отечественный опыт применения индол-3-карбинола –
вещества с доказанной мультитаргетной противоопухолевой активностью – в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы. Представлены результаты зарубежных экспериментальных и клинических исследований, а также рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности лекарственного препарата на основе индол-3-карбинола (индинола форто) в лечении циклической масталгии (мастодинии) и доброкачественной дисплазии молочной железы (фиброзно-кистозной мастопатии), проведенного в Российской Федерации в 2010–2013 гг.
Материал и методы. В данном клиническом исследовании пациентки (n=62, 20–45 лет) получали 400 мг/сут индол-3-карбинола (n=30) или плацебо (n=32) в течение 6 менструальных циклов. Было установлено, что по критерию боли в молочных железах эффективность лечения в группе индинола форто через 6 мес. терапии была значимо выше по сравнению с плацебо (83,3% против 50,3%, р=0,002). В подгруппе с мастопатией через 6 месяцев лечения боль уменьшилась или исчезла у 83,0% пациенток (в группе плацебо у 47,0%, р=0,004). Было также установлено, что в группе приема индинола форто происходит прирост в плазме крови содержания глобулина, связывающего половые стероиды, а также статистическое значимое увеличение соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2 гидроксиэстрон/16α-гидроксиэстрон).
Результаты. В ходе проведенного исследования была доказана эффективность нового мультитаргетного лекарственного средства индинол форто для лечения пациенток с циклической масталгией (мастодинией) и мастопатией. Учитывая, что известные механизмы действия индолкарбинола характеризуют его как средство, обладающее онкопротекторным эффектом, данный результат особенно важен в плане профилактики рака молочной железы у пациенток с циклической масталгией. Результаты исследований о положительном влиянии индол-3-карбинола и 3,3’-дииндолилметана на клинические маркеры повышенного риска рака молочной железы (масталгия, мастодиния и другие проявления фиброзно-кистозной болезни молочных желез) подтверждают важную роль указанных молекул в качестве профилактических стратегий для снижения риска рака молочной железы.
Заключение. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что лекарственный препарат индинол форто может быть рекомендован для лечения пациенток как с циклической масталгией (мастодинией), так и мастопатией.

Потребляемые продукты питания – это модифицируемый фактор, ассоциированный с риском различных злокачественных заболеваний. Существуют убедительные данные о связи между образом питания и риском развития рака молочной железы (РМЖ).

На сегодняшний день интенсивно изучается роль пищевых биоактивных компонентов в химиопрофилактике рака молочной железы [1–3].

Индол-3-карбинол (И3К) – распространенное фитохимическое соединение овощей семейства крестоцветных. Продукт его конденсации – 3,3’-дииндолилметан (ДИМ) обладает целым рядом биологических эффектов на клеточном и молекулярном уровнях, что является основой признанного химиопрофилактического потенциала данного вещества. Исходно пищевые индолы были классифицированы как агенты, способные повышать активность ферментов, метаболизирующих экзогенные ксенобиотики.

Во многочисленных исследованиях доказано, что И3К и ДИМ влияют на множественные сигнальные пути и молекулы, контролирующие клеточное деление, апоптоз, ангиогенез, а также миграционную и инвазивную клеточную активность, регуляция которых нарушена в опухолевых клетках. Есть данные, что И3К и ДИМ могут быть эффективны в профилактике различных онкологических заболеваний, а также сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и диабета [4].

В последние годы появилось большое количество данных, указывающих на то, что ряд эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК, модификации гистонов, экспрессия некодирующих микроРНК, играют значимую роль в канцерогенезе. При этом вещества растительного происхождения И3К и ДИМ способны обращать аномальные эпигенетические нарушения, воздействуя на все три основных механизма эпигенетической регуляции [5–7].

Известно, что в популяциях населения, потребляющих большое количество овощей семейства крестоцветных, снижена частота некоторых онкологических заболеваний, а также понижены некоторые параметры оксидативного стресса [7–11]. Есть основания считать, что по крайней мере отчасти эти эффекты обусловлены биологической активностью И3К и продуктом его конденсации в кислой среде желудка – ДИМ [12].

В 1970-е годы Wattenberg и Loub [13] впервые описали присутствие ДИМ в крестоцветных, онкопрофилактический эффект брокколи, а также роль ДИМ в профилактике канцероген-индуцированного рака молочной железы у животных. Впоследствии был описан целый ряд механизмов, лежащих в основе противоопухолевой эффективности ДИМ на всех стадиях канцерогенеза в молочной железе [14]. Изучено влияние ДИМ на арилгидрокарбоновый рецептор в различных клеточных линиях рака молочной железы, а также влияние на метаболизм эстрогенов.

В 70-х годах ХХ века появились первые результаты экспериментов in vitro и in vivo, свидетельствующие о том, что И3К снижает частоту возникновения опухолей молочной железы, индуцированных химическими канцерогенами (диметилбензантраценом). Примерно тогда же было установлено, что содержащиеся в овощах семейства крестоцветных индолы являются индукторами арилгидрокарбоновой гидроксилазной активности [15]. Таким образом, стало ясно, что обезвреживание экзогенных ксенобиотических продуктов в присутствии индолов приводит к активации входящих в состав монооксигеназной системы печени индуцибельных изоформ цитохрома Р-450.

Известно, что цитохромы Р-450 относятся к ферментам I фазы трансформации и, помимо того, что метаболизируют (гидроксилируют в целях лучшей растворимости и утилизации) ксенобиотики, катализируют ключевые фазы метаболизма эстрогенов, в частности, образование «физиологического» 2-гидроксиэстрона, известного своими положительными антипролиферативными свойствами, и «агрессивного» 16α-гидроксиэстрона, обладающего генотоксическими свойствми, а также образующего с эстрогеновыми рецепторами прочную ковалентную связь и, как следствие, индуцирующего пролонгированный пролиферативный сигнал [16]. То есть 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1, продукт реакции под воздействием фермента CYP1A1) известен своим защитным эффектом в отношении риска РМЖ, тогда как 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) является выраженным митогенным и проканцерогенным метаболитом эстрона [17].

В начале 90-х годов было доказано, что принятый перорально индол-3-карбинол способен влиять на метаболизм эстрадиола в женском организме, избирательно активируя изофермент цитохрома Р-450 CYP1A1. В результате этого повышался уровень 2-гидроксилированных эстрогеновых производных и смещалось в положительную сторону соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 [18].

Список литературы

1. Thomson C.A., Ho E., Strom M.B. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr. Rev. 2016; 74(7): 432-43.

2. Karikas G. Chemoprevention molecular and biochemical mechanisms involved in cancer control and management. Health Sci. J. 2011; 5(2): 149-56.

3. Wong G.Y., Bradlow L., Sepkovic D., Mehl S., Mailman J., Osborne M.P. Dose-ranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention. J. Cell Biochem. Suppl. 1997; 28-29: 111-6.

4. Licznerska B., Baer-Dubowska W. Indole-3-carbinol and its role in chronic diseases. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 928: 131-54.

5. Haefele A., Word B., Yongmei X., Hammons G.J., Lyn-Cook B.D. Indole-3-carbinol (I3C) modulates expression of DNA methyltransferases 1, 3a, and 3b in pancreatic cancer cells: Effects of gender and a novel (C®T) polymorphism in the promoter region of DNMT 3b. Int. J. Cancer Prevention. 2007; 2: 245-55.

6. Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I., Williams D.E., Dashwood R.H., Ho E. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263(3): 345-51.

7. Fuentes F., Paredes-Gonzalez X., Kong A.T. Dietary glucosinolates sulforaphane, phenethyl isothiocyanate, indole-3-carbinol/ 3,3’-diindolylmethane: anti-oxidative stress/ inflammation, nrf2, epigenetics/epigenomics and in vivo cancer chemopreventive efficacy. Curr. Pharmacol. Rep. 2015; 1(3): 179-96.

8. Terry P., Wolk A., Persson I., , Magnusson C. Brassica vegetables and breast cancer risk. JAMA. 2001; 285(23): 2975-7.

9. Van Poppel G., Verhoeven D.T., Verhagen H., Goldbohm R.A. Brassica vegetables and cancer prevention. Epidemiology and mechanisms. Adv. Exp. Med. Biol. 1999; 472: 159-68.

10. Verhagen H., Poulsen H.E., Loft S., van Poppel G., Willems M.I., van Bladeren P.J. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995; 16(4): 969-70.

11. Cohen J. H., Kristal A.R., Stanford J.L. Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 61-8.

12. Anderton M.J., Manson M.M., Verschoyle R.D., Gescher A., Lamb J.H., Farmer P.B. et al. Pharmacokinetics and tissue disposition of indole-3-carbinol and its acid condensation products after oral administration to mice. Clin. Cancer Res. 2004; 10(15): 5233-41.

13. Wattenberg L.W., Loub W.D. Inhibition of polycyclic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles. Cancer Res. 1978; 38: 1410-3.

14. Banerjee S., Kong D., Wang Z., Bao B., Hillman G.G., Sarkar F.H. Attenuation of multi-targeted proliferation linked signaling by 3,3’-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat. Res. 2011; 728(1-2): 47-66.

15. Loub W.D., Wattenberg L.W., Davis D.W. Aryl hydrocarbon hydroxylase induction in rat tissues by naturally occurring indoles of cruciferous plants. J. Natl. Cancer Inst. 1975; 54(4): 985-8.

16. Sepkovic D.W., Bradlow H.L. Estrogen hydroxylation – the good and the bad. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009; 1155: 57-67.

17. Szaefer H., Licznerska B., Krajka-Kuźniak V., Bartoszek A., Baer-Dubowska W. Modulation of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 expression by cabbage juices and indoles in human breast cell lines. Nutr. Cancer. 2012; 64(6):879-88.

18. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern. Med. Rev. 2002; 7(2): 112-29.

19. Liu X., Lv K. Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breast cancer: a meta-analysis. Breast. 2013; 22(3): 309-13.

20. Weaver Z., Montagna C., Xu X., Howard T., Gadina M., Brodie S.G. et al. Mammary tumors in mice conditionally mutant for Brca1 exhibit gross genomic instability and centrosome amplification yet display a recurring distribution of genomic imbalances that is similar to human breast cancer. Oncogene. 2002; 21(33): 5097-107.

21. Crowe D.L., Lee M.K. New role for nuclear hormone receptors and coactivators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines. Breast Cancer Res. 2006; 8: R1.

22. Scully R. Role of BRCA gene dysfunction in breast and ovarian cancer predisposition. Breast Cancer Res. 2000; 2(5): 324-30.

23. Fan S., Wang J., Yuan R., Ma Y., Meng Q., Erdos M.R. et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells. Science. 1999; 284(5418): 1354-6.

24. Knudson A.G. Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68(4): 820-3.

25. Zheng L., Annab L.A., Afshari C.A., Lee W.H., Boyer T.G. BRCA1 mediates ligand-independent transcriptional repression of the estrogen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. 2001; 98(17): 9587-92.

26. Jones L.P., Li M., Halama E.D., Ma Y., Lubet R., Grubbs C.J. et al. Promotion of mammary cancer development by tamoxifen in a mouse model of BRCA1-mutation related breast cancer. Oncogene. 2005; 24(22): 3554-62.

27. Meng Q., Qi M., Chen D.Z., Yuan R., Goldberg I.D., Rosen E.M. et al. Supression of breast cancer invasion and migration by indole-3-carbinol: associated with up-regulation of BRCA1 and E-cadherin/catenin complexes. J. Mol. Med. 2000; 78(3): 155-65.

28. Kotsopoulos J., Zhang S., Akbari M., Salmena L., Llacuachaqui M., Zeligs M. et al. BRCA1 mRNA levels following a 4–6-week intervention with oral 3,3’-diindolylmethane. Br. J. Cancer. 2014; 111(7): 1269-74.

29. Coupier I., Baldeyron C., Rousseau A., Mosseri V., Pages-Berhouet S., Caux-Moncoutier V. et al. Fidelity of DNA double-strand break repair in heterozygous cell lines harbouring BRCA1 missense mutations. Oncogene. 2004; 23(4): 914-9.

30. Dalessandri K.M., Firestone G.L., Fitch M.D., Bradlow H.L., Bjeldanes L.F. Pilot study: effect of 3,3’-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr. Cancer. 2004; 50(2): 161-7.

31. Zeligs M.A., Brownstone P.K., Sharp M.E., Westerlind K.S., Wilson S.M., Johs S.M. Managing cyclical mastalgia with absorbable diindolylmethane:a randomized, placebo-controlled trial. J. Am. Nutr. Assoc. 2005; 8(1): 5-15.

32. Plu-Bureau G., Lê M.G., Sitruk-Ware R., Thalabard J.C. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006; 15(6): 1229-31.

33. Meng Q., Yuan F., Goldberg I.D., Rosen E.M., Auborn K., Fan S. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells. J. Nutr. 2000; 130(12):2927-31.

34. Черниченко И.И., Кулакова Ю.А. Альтернативная терапия доброкачественной патологии молочных желез у женщин репродуктивного и пери- и постменопаузального возрастов. В кн.: Материалы Х Юбилейного международного конгресса по репродуктивной медицине (19-22 января 2016г., Москва). М.; 2016: 137-9.

35. Bradlow H.L., Zeligs M.A. Diindolylmethane (DIM) spontaneously forms from indole-3-carbinol (I3C) during cell culture experiments. In Vivo. 2010; 24(4): 387-91.

Поступила 16.12.2016

Принята в печать 23.12.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Сметник Антонина Александровна, к.м.н., с.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44, доб. 1543. E-mail: a_smetnik@oparina4.ru
Сметник Вера Петровна, д.м.н., профессор, г.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44, доб. 1543. E-mail: v_smetnik@oparina4.ru
Киселев Всеволод Иванович, д.б.н., профессор, член-корр. РАН, зам. директора Института медико-биологических проблем ФГАОУ ВО РУДН.
117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: 8 (985) 776-31-16. E-mail: vkis10@mail.ru

Для цитирования: Сметник А.А., Сметник В.П., Киселев В.И. Опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 106-12.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.106-12

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь