Опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы

Цель исследования. Суммирован зарубежный и отечественный опыт применения индол-3-карбинола –
вещества с доказанной мультитаргетной противоопухолевой активностью – в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы. Представлены результаты зарубежных экспериментальных и клинических исследований, а также рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности лекарственного препарата на основе индол-3-карбинола (индинола форто) в лечении циклической масталгии (мастодинии) и доброкачественной дисплазии молочной железы (фиброзно-кистозной мастопатии), проведенного в Российской Федерации в 2010–2013 гг.
Материал и методы. В данном клиническом исследовании пациентки (n=62, 20–45 лет) получали 400 мг/сут индол-3-карбинола (n=30) или плацебо (n=32) в течение 6 менструальных циклов. Было установлено, что по критерию боли в молочных железах эффективность лечения в группе индинола форто через 6 мес. терапии была значимо выше по сравнению с плацебо (83,3% против 50,3%, р=0,002). В подгруппе с мастопатией через 6 месяцев лечения боль уменьшилась или исчезла у 83,0% пациенток (в группе плацебо у 47,0%, р=0,004). Было также установлено, что в группе приема индинола форто происходит прирост в плазме крови содержания глобулина, связывающего половые стероиды, а также статистическое значимое увеличение соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2 гидроксиэстрон/16α-гидроксиэстрон).
Результаты. В ходе проведенного исследования была доказана эффективность нового мультитаргетного лекарственного средства индинол форто для лечения пациенток с циклической масталгией (мастодинией) и мастопатией. Учитывая, что известные механизмы действия индолкарбинола характеризуют его как средство, обладающее онкопротекторным эффектом, данный результат особенно важен в плане профилактики рака молочной железы у пациенток с циклической масталгией. Результаты исследований о положительном влиянии индол-3-карбинола и 3,3’-дииндолилметана на клинические маркеры повышенного риска рака молочной железы (масталгия, мастодиния и другие проявления фиброзно-кистозной болезни молочных желез) подтверждают важную роль указанных молекул в качестве профилактических стратегий для снижения риска рака молочной железы.
Заключение. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что лекарственный препарат индинол форто может быть рекомендован для лечения пациенток как с циклической масталгией (мастодинией), так и мастопатией.

Потребляемые продукты питания – это модифицируемый фактор, ассоциированный с риском различных злокачественных заболеваний. Существуют убедительные данные о связи между образом питания и риском развития рака молочной железы (РМЖ).

На сегодняшний день интенсивно изучается роль пищевых биоактивных компонентов в химиопрофилактике рака молочной железы [1–3].

Индол-3-карбинол (И3К) – распространенное фитохимическое соединение овощей семейства крестоцветных. Продукт его конденсации – 3,3’-дииндолилметан (ДИМ) обладает целым рядом биологических эффектов на клеточном и молекулярном уровнях, что является основой признанного химиопрофилактического потенциала данного вещества. Исходно пищевые индолы были классифицированы как агенты, способные повышать активность ферментов, метаболизирующих экзогенные ксенобиотики.

Во многочисленных исследованиях доказано, что И3К и ДИМ влияют на множественные сигнальные пути и молекулы, контролирующие клеточное деление, апоптоз, ангиогенез, а также миграционную и инвазивную клеточную активность, регуляция которых нарушена в опухолевых клетках. Есть данные, что И3К и ДИМ могут быть эффективны в профилактике различных онкологических заболеваний, а также сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и диабета [4].

В последние годы появилось большое количество данных, указывающих на то, что ряд эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК, модификации гистонов, экспрессия некодирующих микроРНК, играют значимую роль в канцерогенезе. При этом вещества растительного происхождения И3К и ДИМ способны обращать аномальные эпигенетические нарушения, воздействуя на все три основных механизма эпигенетической регуляции [5–7].

Известно, что в популяциях населения, потребляющих большое количество овощей семейства крестоцветных, снижена частота некоторых онкологических заболеваний, а также понижены некоторые параметры оксидативного стресса [7–11]. Есть основания считать, что по крайней мере отчасти эти эффекты обусловлены биологической активностью И3К и продуктом его конденсации в кислой среде желудка – ДИМ [12].

В 1970-е годы Wattenberg и Loub [13] впервые описали присутствие ДИМ в крестоцветных, онкопрофилактический эффект брокколи, а также роль ДИМ в профилактике канцероген-индуцированного рака молочной железы у животных. Впоследствии был описан целый ряд механизмов, лежащих в основе противоопухолевой эффективности ДИМ на всех стадиях канцерогенеза в молочной железе [14]. Изучено влияние ДИМ на арилгидрокарбоновый рецептор в различных клеточных линиях рака молочной железы, а также влияние на метаболизм эстрогенов.

В 70-х годах ХХ века появились первые результаты экспериментов in vitro и in vivo, свидетельствующие о том, что И3К снижает частоту возникновения опухолей молочной железы, индуцированных химическими канцерогенами (диметилбензантраценом). Примерно тогда же было установлено, что содержащиеся в овощах семейства крестоцветных индолы являются индукторами арилгидрокарбоновой гидроксилазной активности [15]. Таким образом, стало ясно, что обезвреживание экзогенных ксенобиотических продуктов в присутствии индолов приводит к активации входящих в состав монооксигеназной системы печени индуцибельных изоформ цитохрома Р-450.

Известно, что цитохромы Р-450 относятся к ферментам I фазы трансформации и, помимо того, что метаболизируют (гидроксилируют в целях лучшей растворимости и утилизации) ксенобиотики, катализируют ключевые фазы метаболизма эстрогенов, в частности, образование «физиологического» 2-гидроксиэстрона, известного своими положительными антипролиферативными свойствами, и «агрессивного» 16α-гидроксиэстрона, обладающего генотоксическими свойствми, а также образующего с эстрогеновыми рецепторами прочную ковалентную связь и, как следствие, индуцирующего пролонгированный пролиферативный сигнал [16]. То есть 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1, продукт реакции под воздействием фермента CYP1A1) известен своим защитным эффектом в отношении риска РМЖ, тогда как 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) является выраженным митогенным и проканцерогенным метаболитом эстрона [17].

В начале 90-х годов было доказано, что принятый перорально индол-3-карбинол способен влиять на метаболизм эстрадиола в женском организме, избирательно активируя изофермент цитохрома Р-450 CYP1A1. В результате этого повышался уровень 2-гидроксилированных эстрогеновых производных и смещалось в положительную сторону соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 [18].

Сметник А.А., Сметник В.П., Киселев В.И.