Опыт применения комбинированного таргетного режима вемурафениб+кобиметиниб в лечении метастатической меланомы кожи с мутацией BRAF V600E у пациента с наличием ВИЧ-инфекции, получающего антиретровирусную терапию

Актуальность. Наличие ВИЧ-инфекции служит фактором риска возникновения многих злокачественных заболеваний, включая меланому кожи. С учетом отсутствия в настоящее время стабилизации показателей заболеваемости как меланомы кожи, так и ВИЧ-инфекции чрезвычайную социальную значимость приобретает поиск эффективных и безопасных способов лечения при сочетании данных заболеваний. Комбинированная терапия вемурафенибом и кобиметинибом служит стандартом лечения и обладает высоким терапевтическим потенциалом для больных метастатической меланомой с наличием мутации в гене BRAF V600. Профиль токсичности комбинации вемурафениба и кобиметиниба был приемлемым и управляемым в рамках проведения международных клинических исследований и в реальной онкологической практике, однако спектр нежелательных явлений на фоне совместного их применения с антиретровирусными препаратами в настоящее время остается неоцененным.
Описание клинического случая. Представлен опыт клинического применения комбинированного таргетного режима вемурафениб+кобиметиниб в лечении BRAF-положительной метастатической меланомы кожи у пациентки с наличием ВИЧ-инфекции, получавшей антиретровирусную терапию (АРВТ). Проводимое лечение сопровождалось выраженными явлениями кожной токсичности, которые могут быть связаны с межлекарственным взаимодействием таргетной терапии с двумя препаратами АРВТ (ритонавир, дарунавир), являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим потенциалом. Тем не менее с учетом изначальной степени распространения меланомы на момент начала противоопухолевой терапии, полученного эффекта и возможности коррекции токсических эффектов в крайне быстрые сроки проведение лечения комбинацией таргетных препаратов вемурафениб+кобиметиниб в рассмотренной клинической ситуации обоснованно. У пациентки сохраняется удовлетворительное общее состояние и эффект стабилизации опухолевого процесса после 8 месяцев лечения.
Заключение. Принимая во внимание многофакторный характер ВИЧ и онкологических заболеваний, а также потенциальное взаимодействие между антиретровирусными и противоопухолевыми препаратами, необходимы улучшенная координация лечения и связи между онкологами и специалистами-инфекционистами. Также необходимо накопление клинического опыта совместного применения АРВТ и противоопухолевых препаратов для получения полной информации об эффективности и безопасности лечения данной категории больных.

Введение

В настоящее время меланома сохраняет за собой стабильную тенденцию к увеличению показателей заболеваемости во всем мире. В России с 2008 по 2018 г. стандартизированный показатель среднегодового прироста заболеваемости меланомой кожи составил 2,48% на 100 тыс. населения, а за десятилетний период – 28,72%. Кумулятивный риск заболеть на территории Российской Федерации в 2018 г. составил 0,54 против 0,41 в 2008 г. [1]. Существуют научные работы, демонстрирующие на основе анализа прогностической модели дальнейшее увеличение показателей заболеваемости данной онкопатологией среди популяций США, Великобритании, Швеции, Норвегии, Австралии и Новой Зеландии вплоть до 2031 г. в среднем на 3% в год [23].

Наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) входит в устоявшийся перечень факторов риска возникновения меланомы ввиду установленной иммуногенности данной злокачественной опухоли [6]. Известно, что иммуносупрессия связана с риском возникновения меланомы, о чем свидетельствует повышение показателей заболеваемости у реципиентов органов после трансплантации, получающих иммунодепрессанты [11], а из клинических наблюдений получены данные о спонтанном регрессе опухоли у некоторых пациентов с первичной меланомой и регрессе, связанном с аутоиммунной депигментацией кожи и витилиго [8, 9].

Согласно мировым статистическим данным, в 2018 г. показатель новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией среди взрослых снизился на 16% относительно 2010 г., с 2,1 (1,6–2,7) млн заболевших до 1,7 (1,4–2,3) млн [2]. Однако на территории Европейского континента Россия в 2017 г. возглавила список стран по количеству новых случаев ВИЧ среди граждан – 106 698 новых случаев заражения. К концу 2018 г. общее число зарегистрированных россиян, инфицированных ВИЧ, составило 1 329 331. Территориальными центрами по профилактике и борьбе со СПИД в 2018 г. сообщено о 103 995 новых случаях ВИЧ-инфекции, что на 2,5% меньше, чем в предыдущем году. С 2005 г. регистрировался ежегодный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией в среднем на 10% в год, но в 2018 г. показатель заболеваемости составил 70,8 на 100 тыс. населения, снизившись на 2,6% по сравнению с показателем 2017 г. Однако сохраняется тенденция к увеличению числа больных СПИДом и связанных с ним летальных исходов: так, в 2018 г. в Российской Федерации умерли 280 833 больных ВИЧ-инфекцией (на 2,3% больше, чем в 2017 г.) [3].

Стандартное отношение заболеваемости (SIR, Standard incidence ratio) служит наиболее часто используемым эпидемиологическим показателем оценки риска возникновения злокачественных новообразований при ВИЧ-инфекции [10]. До появления антиретровирусной терапии (АРВТ) данный показатель для меланомы при ВИЧ/СПИД составлял 1,26 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,11–1,43) и 1,28 (95% ДИ – 1,10–1,49) для исследований с учетом этнической принадлежности. Риск развития меланомы у людей с ВИЧ/СПИДом остается повышенным и в эпоху АРВТ с увеличением на 50% по отношению к общей популяции [7].

Сам по себе факт выявления у пациента ВИЧ-инфекции не является абсолютным противопоказанием к проведению любых видов лекарственного лечения, применяемых при меланоме. Ограничением могут служить реакции индивидуальной непереносимости, клинически тяжелое общее состояние пациента, связанное со СПИДом, развитием оппортунистических поражений и инфекций у больных. Также существуют научные работы, описывающие более частое выявление сопутствующих инфекций у ВИЧ-положительных пациентов с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями, чем с солидными опухолями [4].

Однако группа больных с сочетанием диагнозов меланомы и ВИЧ-инфекции может иметь крайне неблагоприятный прогноз в отношении течения онкологического процесса и общей выживаемости, а наличие возможных осложнений обоих заболеваний может препятствовать проведению лечения в адекватном объеме [12].

Особую настороженность у специалистов, занимающихся системным противоопухолевым лечением, вызывает факт проведения АРВТ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и диссеминированной меланомой, т.к. существует риск возникновения реакций лекарственного взаимодействия на фоне противоопухолевой терапии. Дифференцировать же истинные осложнения лечения предназначенными для терапии злокачественных опухолей агентами и подобных реакций при множественной фармакотерапии может не представляться возможным. К тому же пациенты данной популяции редко включаются в международные клинические исследования из-за их иммунодефицитного статуса, потенциальных лекарственных взаимодействий и влияния ВИЧ-инфекции на безопасность и активность исследуемых агентов, а следовательно, на частоту осложнений современного системного лечения метастатической меланомы у ВИЧ-положительных пациентов, получающих АРВТ, можно проследить лишь на основании единичных опубликованных клинических случаев из реальной онкологической практики.

По данным национального опрос...

С.А. Проценко, Е.М. Анохина, Р.В. Орлова