Опыт применения микронизированного прогестерона в комбинированной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе

15.09.2014
1242

ФГБУ НИИ Акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности микронизированного прогестерона в составе комбинированной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин в пери- и постменопаузе.
Материал и методы. В статье описаны две группы пациенток с климактерическим синдромом в пери- и постменопаузе, получающих комбинированную МГТ в циклическом и непрерывном режиме соответственно фазе климактерия.
Результаты. Обосновывается выбор трансдермального и интравагинального способа введения гормональных компонентов МГТ с учетом соматической патологии женщин, приводится оценка эффективности и безопасности данных схем терапии.
Заключение. Показано, что применение праджисана в составе различных схем терапии у женщин с климактерическим синдромом различной степени выраженности сопровождается хорошей переносимостью, эффективным контролем эндометрия, низкой частотой побочных эффектов и может являться одним из препаратов выбора в качестве прогестагенного компонента комбинированной МГТ.

Согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе, программа сохранения здоровья женщины в пери- и постменопаузе представляет собой комплексный подход, который должен включать в себя рациональный режим питания, регулярную физическую активность, а также гормональную заместительную терапию аналогами половых стероидных гормонов, являющуюся основным методом профилактики и лечения климактерического синдрома [1]. Основной целью гормональной заместительной терапии является достижение оптимального минимального уровня гормонов в организме женщины, приводящего к устранению патологических симптомов климактерия, нормализации обменных процессов при минимальном риске побочных реакций, связанном с приемом препарата. В 2013 году на Всемирном консенсусе был принят термин «менопаузальная гормональная терапия» (МГТ) [2]. Согласно заключению консенсуса, доза и длительность МГТ должны быть согласованы с целями лечения и вопросами безопасности и индивидуализированы [2]. Также является важным вопрос о выборе эстрогенного и прогестагенного компонентов в составе МГТ и способе их введения [3].

Известно, что трансдермальное применение натуральных эстрогенов в сочетании с интравагинальным способом введения микронизированного прогестерона имеет ряд преимуществ. Определено, что трансдермальный способ введения эстрогенного компонента позволяет избежать первичного прохождения через печень и связан с меньшим риском венозного тромбоза, а интравагинальное применение прогестерона оказывает защитное влияние на эндометрий, но обладает меньшим количеством системных побочных эффектов [4]. Кроме того, очевидно, что пациентки в пери- и постменопаузе имеют достаточно высокую частоту сопутствующей соматической патологии, что также необходимо учитывать при назначении МГТ и минимизации возможных рисков терапии.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность микронизированного прогестерона в составе циклической и непрерывной комбинированной МГТ у женщин в пери- и постменопаузе.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 63 женщины с климактерическим синдромом различной степени тяжести. В зависимости от фазы климактерия пациентки были разделены на две группы и определены следующие критерии включения.

Для первой группы:

  • перименопаузальный период,
  • возраст от 45 до 52 лет,
  • гипергонадотропная овариальная недостаточность,
  • наличие климактерического синдрома (легкой, средней или тяжелой степени тяжести).

Для второй группы:

  • постменопаузальный период (длительность менопаузы не менее 2 лет),
  • возраст от 52 до 58 лет,
  • наличие климактерического синдрома легкой, средней или тяжелой степени тяжести.

Критериями исключения для двух групп были: онкологические заболевания, наличие тяжелой соматической патологии, а также тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе.

У всех пациенток перед назначением МГТ проводилось следующее обследованиe: измерение артериального давления, определение индекса массы тела (ИМТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с применением трансвагинального датчика, мазок с поверхности шейки матки и цервикального канала на онкоцитологию, маммография, биохимический анализ крови, включающий определение уровней АЛТ, АСТ, билирубина, холестерина, сахара, коагулограмма, определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ).

При необходимости в группе пациенток в перименопаузальном периоде проводилось определение уровней ФСГ и ЛГ. По показаниям выполнялось углубленное обследование свертывающей системы крови: расширенная коагулограмма, D-димер, внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости.

Назначаемые режимы менопаузальной гормональной терапии:

Для пациенток в перименопаузе было рекомендовано применение эстрадиола гемигидрата в виде геля для наружного применения 1,0 или 0,5 мг трансдермально, ежедневно, непрерывно, в сочетании с назначением микронизированного прогестерона праджисан 200 мг «Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитед» (Индия) интравагинально с 14-го по 28-й день ежемесячно на фоне применения эстрадиола гемигидрата.

Для женщин в постменопаузе использовался непрерывный монофазный режим применения МГТ – эстрадиола гемигидрата в виде геля для наружного применения 1,0 или 0,5 мг трансдермально, ежедневно, непрерывно на фоне непрерывного ежедневного интравагинального применения микронизированного прогестерона праджисан 200 мг.

Продолжительность наблюдения в двух группах составила 6 месяцев и состояла из 4 визитов. Алгоритм первого визита пациенток включал в себя сбор анамнеза, оценку тяжести климактерического синдрома, гинекологическое исследование, назначение необходимого клинико-лабораторного обследования. На повторном приеме (второй визит) проводился анализ результатов обследования и назначение менопаузальной терапии. Через один месяц от начала МГТ (третий визит) оценивалась эффективность гормональной заместительной терапии, наличие побочных эффектов и их выраженности, выполнялось контрольное УЗИ органов малого таза, а также определение ИМТ и артериального давления (АД) в динамике. На четвертом заключительном визите через 6 месяцев от начала МГТ также проводилась оценка эффективности терапии, побочных эффектов, определялись ИМТ и АД, выполнялось повторное УЗИ органов малого таза, биохимический анализа крови и коагулограмма (по показаниям у пациенток, получающих антиагрегантную терапию или гепатопротекторы).

Эффективность и безопасноcть заместительной МГТ у женщин в пери- и постменопаузе оценивали на основании:

  • определения степени влияния на выраженность и купирование проявлений климактерического синдрома;
  • стабильности менструального цикла (у женщин в перименопаузе – отсутствие межменструальных кровянистых выделений) и наличия аменореи на фоне МГТ у женщин в постменопаузе;
  • отсутствия признаков гиперпластических процессов эндометрия (на основании динамического УЗИ органов малого таза через 1 и 6 месяцев от начала применения заместительной терапии);
  • влияния данных схем МГТ на ИМТ, АД, биохимические и гемостазиологические показатели через 6 месяцев;
  • переносимости данных схем гормональной терапии.

Схемы терапии и алгоритм обследования перед назначением МГТ рассматривались и были одобрены Локальным этическим комитетом ФГБУ НИИАГ им. Д.О.Отта СЗО РАМН.

Результаты и обсуждение

Первую группу составили 35 женщин в возрасте от 48 до 52 лет (средний возраст – 50,6±1,8 года) в перименопаузальном периоде с проявлениями климактерического синдрома различной степени выраженности. На основании результатов гормонального обследования у всех пациенток была подтверждена гипергонадотропная недостаточность яичников (уровень ФСГ составил 67,4±18,3 МE/мл, уровень ЛГ – 33,7±11,2 МE/мл).

Во вторую группу вошли 28 женщин с длительностью постменопаузы от 2 до 7 лет (в среднем 4,2±1,7 года) в возрасте от 52 до 58 лет (средний возраст – 55,3±2,9 года) с проявлениями климактерического синдрома.

Тяжесть климактерического синдрома оценивалась на основании проведенного анкетирования. У 14 (22,2%) женщин отмечался климактерический синдром тяжелой степени, у 27 (42,9%) пациенток – средней степени тяжести, у 22 (34,9%) обследуемых – легкой степени. Известно, что основным компонентом для купирования проявлений климактерического синдрома является эстрогенный. Согласно современным принципам подбора МГТ – «использование минимально-эффективных доз для достижения максимального эффекта терапии», у 14 (22,2%) больных с тяжелой степенью выраженности климактерического синдрома и у 13 (20,6%) больных со средней степенью выраженности климактерического синдрома была рекомендована доза эстрадиола гемигидрата в виде геля для наружного применения 1,0 мг. У остальных пациенток с климактерическим синдромом средней и легкой степени доза эстрадиола гемигидрата составила 0,5 мг. Известно, что целесообразно начинать МГТ с минимальной адекватной дозы эстрогенного компонента, которую можно повысить в случае необходимости [1]. Доказано, что низкие и ультранизкие дозы также эффективны для купирования проявлений климактерического синдрома. Как и при применении эстрогенов, рекомендуется использовать прогестагены в минимально эффективной дозе с целью минимизации возможных побочных эффектов и рисков, однако следует помнить, что основной целью назначения прогестагенного компонента у женщин с интактной маткой является защита эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов [1, 2]. Кроме того, одним из принципов подбора МГТ является индивидуальный выбор режима и длительности гормональной терапии, способа введения препаратов с учетом показаний, противопоказаний и факторов риска [1].

Основанием для рекомендации трансдермального способа применения эстрогенного компонента и интравагинального введения прогестагенного компонента было наличие у пациенток какой-либо соматической патологии из нижеперечисленных. У 4 (6,4%) женщин отмечено наличие желчно-каменной болезни, артериальная гипертензия I-II степени наблюдалась у 14 (22,2%) пациенток, варикозная болезнь (варикозное расширение вен нижних конечностей) отмечена у 11 (17,5%) женщин, избыток массы тела диагностирован у 13 (20,6%) обследуемых (ИМТ составил 27,3±1,9), ожирение I степени – у 5 (7,9%) пациенток (ИМТ находился в пределах 32,5±1,4).

Несомненно, перед назначением МГТ женщинам с избытком массы тела и ожирением проводился глюкозо-толерантный тест (ГТТ), рекомендовались меры по снижению веса. После проведения ГТТ у 8 (12,7%) женщин было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, у 2 (3,2%) больных – сахарный диабет 2-го типа. Пациентки с артериальной гипертензией обследовались у кардиолога, и назначение МГТ сочеталось с гипотензивной терапией. У 9 (14,3%) женщин диагностирована гиперхолестеринемия. На основании совокупности клинических проявлений и результатов клинико-лабораторного обследования у 10 (15,9%) пациенток был установлен метаболический менопаузальный синдром.

Женщины с варикозной болезнью были консультированы флебологом, рекомендовано ношение компрессионного трикотажа, пяти пациенткам (7,9%) до начала применения МГТ была выполнена флебэктомия. Кроме того, на основании проведенного лабораторного обследования перед назначением МГТ у 7 (11,1%) пациенток было отмечено незначительное повышение уровня АЛТ (38,4±3,6 ЕД/л), гипербилирубинемия отмечена у 8 (12,7%) женщин, что потребовало проведения УЗИ печени с последующим назначением гепатопротекторов (эссенциале) и/или желчегонных препаратов (хофитол), применение которых привело к нормализации данных показателей.

У 15 (23,8%) пациенток из группы риска (наличие у родственников первой линии тромбозов и инсультов в анамнезе, а также у пациенток с избытом массы тела, ожирением, артериальной гипертензией и варикозной болезнью) проводилось углубленное обследование свертывающей системы крови. На основании результатов расширенной коагулограммы, определения уровня D-димера, показателей внутрисосудистой агрегации тромбоцитов у 23% женщин потребовалось назначение антиагрегантов (кардиомагнила, тромбо-асса, курантила). По показаниям проводилось определение генов свертывающей системы крови. Ни у одной пациентки не было выявлено мутации в генах по фактору V (Лейдена) и фактору II (протромбина).

Согласно протоколу исследования и для исключения «масок климактерического синдрома», связанных с патологией щитовидной железы, у всех пациенток проводилось определение уровня ТТГ. На основании полученных данных у 5 (7,9%) женщин был диагностирован субклинический гипотиреоз, что потребовало назначения заместительной терапии левотироксином. На фоне лечения у всех пациенток было достигнуто эутиреоидное состояние. Также у данной группы пациенток изучалось наличие антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, проводилось УЗИ щитовидной железы. На основании полученных результатов у 4 (6,4%) больных был установлен диагноз аутоиммунного тиреоидита, у 3 (4,8%) женщин – узлового нетоксического зоба, из них двум пациенткам потребовалось проведение тонкоигольной аспирационной биопсии с подтверждением коллоидного узла.

При анализе сопутствующих гинекологических заболеваний отмечено, что миома матки (интрамуральная, интрамурально-субсерозная, с максимальными размерами миоматозного узла не превышающим 2,3 см) наблюдалась у 8 (12,7%) женщин, аденомиоз – у 6 (9,5%) больных. В анамнезе у 3 (4,8%) больных был установлен наружный генитальный эндометриоз, простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия – у 4 (6,4%), полипы эндометрия (железистый, железисто-фиброзный) – у 5 (7,9%) женщин. У 18 (28,6%) женщин выявлен диффузный фиброаденоматоз молочных желез, у 4 (6,4%) пациенток – фиброзно-кистозная болезнь молочных желез, что потребовало консультации и дальнейшего наблюдения у маммолога.

На основании проведенной по показаниям двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, у 11 (17,5%) больных был диагностирован остеопенический синдром, из них у 2 пациенток – выраженный остеопенический синдром (T-критерий – 2,3±0,4SD), что потребовало дополнительного назначения препаратов кальция в сочетании с витамином D3 на фоне проводимой МГТ.

Во время проведения второго визита (через 1 месяц от начала применения МГТ) было отмечено отсутствие пациенток с климактерическим синдромом тяжелой степени, значительно снизилось число пациенток с климактерическим синдромом средней степени выраженности (до 19,1%) (табл. 1), однако у данной группы пациенток было рекомендовано повышение дозы эстрогенного компонента до 1,0 мг.

У подавляющего большинства пациенток с первоначально легкой степенью тяжести климактерического синдрома жалобы практически исчезли, однако общее число пациенток с нейровегетативными и психоэмоциональными проявлениями легкой степени увеличилось до 39,7%, так как в эту группу вошли женщины, первоначально имевшие климактерический синдром тяжелой и средней степени тяжести (табл. 1).

Согласно результатам проведенного УЗИ органов малого таза, выполненного через 1 и 6 месяцев от начала применения МГТ, толщина эндометрия (М-эхо) не превышала 4 мм (в среднем 3,2±0,7 мм) у пациенток в постменопаузе и находилась в пределах от 4 до 7 мм (в среднем 5,5±1,3 мм) у женщин в перименопаузе, получающих гормональную терапию в циклическом режиме. Полученные данные свидетельствуют о хорошем контроле эндометрия и достаточном антипролиферативном влиянии используемой дозы прогестагенного компонента. Кроме того, на фоне проводимой МГТ у женщин с миомой матки не было отмечено тенденции к росту миоматозных узлов, хотя известна роль не только эстрогенного, но и прогестагенного компонента в процессе формирования и роста миом [5].

Анализируя результаты менограмм у женщин в перименопаузе, получающих МГТ в циклическом режиме, следует отметить, что только у 3 (4,8%) пациенток в течение первых двух циклов начало менструально-подобной реакции наблюдалось за 2–3 дня до окончания применения микронизированного прогестерона, а в дальнейшем, как и у остальных женщин, начало менструально-подобной реакции совпадало с окончанием применения прогестагена. У всех пациенток в постменопаузе, получающих гормональную заместительную терапию в непрерывном режиме, отмечалась стабильная аменорея. Недавно появились сообщения о возможном недостаточном защитном влиянии небольших доз микронизированного прогестерона на эндометрий [6], поэтому в данном исследовании у всех пациенток использовали дозу 200 мг.

На фоне проводимой МГТ все пациентки отмечали значительное улучшение качества жизни и достоверное уменьшение проявлений выраженности климактерического синдрома. Наблюдались невыраженные побочные эффекты, преимущественно легкой степени, которые не привели к отказу от проводимой МГТ. Наиболее часто встречающимся и практически единственным побочным эффектом у 8 (12,7%) женщин была мастодиния, что объясняется исходной мастопатией (у 22 (34,9%) женщин). Кроме того, согласно данным литературы, частота мастодинии на фоне различных схем эстроген-прогестагенной гормональной терапии в среднем составляет 17%. На фоне применения мастодинона через 2 цикла данный побочный эффект был устранен у всех пациенток. Известно, что ткани молочных желёз при фиброзно-кистозных изменениях, в большей степени при пролиферативных формах, характеризуются высоким содержанием рецепторов к прогестерону, что определяет их высокую чувствительность к эндогенному прогестерону и прогестагенам [7]. В одном из исследований было показано, что применение микронизированного прогестерона у женщин с фиброзно-кистозной болезнью приводит к снижению выраженности клинических симптомов заболевания (продолжительности, интенсивности и характера масталгии) [7]. Кроме того, вопрос о возможном влиянии МГТ на повышение частоты рака молочной железы по-прежнему остается актуальным и дискуссионным. Согласно Консенсусу по МГТ (2013) определено, что повышенный риск рака молочной железы первоначально ассоциирован с добавлением прогестагенного компонента к эстрогенной терапии и относится только к длительному применению МГТ [2]. Поэтому выбор прогестагенного компонента крайне важен. Известно, что не все прогестины одинаковы. Различный тип, доза, путь введения могут определять клинические эффекты относительно защиты эндометрия, сердечно-сосудистых эффектов, влияния на центральную нервную систему и молочные железы. В одном из исследований было показано, что применение микронизированного прогестерона в составе МГТ не сопровождается повышением частоты рака молочной железы [8].

Результаты повторных биохимических анализов и свертывающей системы крови у пациенток, получающих МГТ на фоне гепатопротекторов и/или антиагрегантов, показали, что вышеперечисленные показатели находятся в пределах физиологических значений. Согласно данным литературы, применение микронизированного прогестерона, не обладающего андрогенными и минералкортикоидными свойствами, в составе комбинированной терапии с трансдермальным применением эстрогенного компонента, не оказывает негативного влияния на массу тела, АД, липиды крови, уровень инсулина, С-реактивного белка, а также не повышает риск венозной тромбоэмболии [9, 10].

Следует отметить, что в двух группах пациенток назначение МГТ находилось в так называемых рамках «окна терапевтического воздействия» (возраст не старше 60 лет и длительность менопаузы не превышает 10 лет), когда польза от применения гормональной терапии значительно превышает возможные риски.

Важно, что после окончания шестимесячного курса МГТ все пациентки, включенные в исследование, продолжили применение данной терапии, что свидетельствует о высокой приверженности к проводимому лечению.

Заключение

На основании проведенного обследования показано, что применение препарата праджисан в составе циклической и непрерывной схем терапии у женщин с климактерическим синдромом различной степени выраженности сопровождается хорошей переносимостью, эффективным контролем эндометрия, низкой частотой побочных эффектов, что позволяет рекомендовать его как один из препаратов выбора в качестве прогестагенного компонента комбинированной МГТ.

Список литературы

1. Sturdee D.W., Pines A., Archer D.F., Baber R.J., Barlow D., Birkhäuser M.H. et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2011; 14: 302-20.
2. De Villiers T. J., Gass M.L.S, Haines C.J., Hall J.E., Lobo R.A., Pierro D.D., Rees M. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013; 16(2): 203-4.
3. Тарасова М.А., Ярмолинская М.И. Принципы индивидуального выбора гормональной заместительной терапии в пери- и постменопаузе. Практическое пособие для врачей. 2-е изд. СПб.: Издательство Н-Л; 2011. 61 с.]
4. Panay N., Hamoda H., Arya R., Savvas М. The 2013 British Menopause Society & Women’s Health Concern recommendations on hormone replacement therapy. Menopause Int. 2013; 19(2): 59-68.
5. Ярмолинская М.И., Цыпурдеева А.А., Долинский А.К., Коган И.Ю., Баранов В.С., Кветной И.М. и др. Миома матки. Этиология, патогенез, принципы диагностики. Пособие для врачей. СПб.: Издательство Н-Л; 2013. 78 с.
6. Fournier A., Dossus L., Mesrine S., Vilier A., Boutron-Ruault M.C., Clavel-Chapelon F., Chabbert-Buffet N. Risks of endometrial cancer associated with different hormone replacement therapies in the E3N Cohort, 1992-2008. Am. J. Epidemiol. 2014; Jul 9. pii: kwu146.
7. Мусина Е.В. Механизмы влияния и эффективность препаратов прогестерона при фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб.; 2011. 24 c.
8. Cordina-Duverger E., Truong T., Anger A., Sanchez M., Arveux P., Kerbrat P. et al. Risk of breast cancer by type of menopausal hormone therapy: a case-control study among post-menopausal women in France. PLoS One. 2013; 8(11): e78016. doi: 10.1371/journal.pone.0078016. eCollection 2013.
9. Casanova G., Spritzer P.M. Effects of micronized progesterone added to non-oral estradiol on lipids and cardiovascular risk factors in early postmenopause: a clinical trial. Lipids Health Dis. 2012;11: 133.
L'Hermite M. HRT optimization, using transdermal estradiol plus micronized progesterone, a safer HRT. Climacteric. 2013; 16(Suppl. 1): 44-53

Об авторах / Для корреспонденции

Ярмолинская Мария Игоревна, д.м.н., в.н.с. отдела эндокринологии репродукции ФГБУ НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2 СЗГМУ им. И.И. Мечникова, заведующая Центром «Климакс и здоровье женщины». Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь