Фарматека №8 (261) / 2013
Опыт применения новой лекарственной формы препарата темозоломид: расширяя возможности лечения
До настоящего времени темозоломид является наиболее эффективным препаратом в лечении злокачественных глиом. Все больные, включенные в исследование и получавшие темозоломид в обеих лекарственных формах, отметили лучшую переносимость внутривенной инфузии в сопоставлении с пероральным приемом капсул. Ограничения применения лиофилизата связаны с необходимостью нахождения больного в медицинском учреждении. Вместе с тем низкая токсичность темозоломида при внутривенном введении позволила рекомендовать проведение инфузий и в условиях дневного стационара или амбулаторно. В процессе проведения адъювантной химиотерапии риск нежелательных негематологических эффектов выше и в связи с этим шире показания к внутривенному введению темозоломида: нарушение глотания, трудности при проглатывании капсул, тяжелая тошнота и рвота при предшествующем приеме капсул, хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта. Таким образом, наличие двух лекарственных форм расширяет возможности применения темозоломида больными со злокачественными глиомами, позволяет проводить лечение с наименьшей токсичностью и обеспечивать наиболее высокое качество жизни в процессе лечения.
Лечение злокачественных глиом является одной из самых сложных проблем в нейроонкологии. Это мультидисциплинарная проблема, в решении которой принимают участие нейрохирурги, лучевые терапевты, химиотерапевты и патоморфологи. Среди всех злокачественных глиом особое место занимают глиобластомы, характеризующиеся агрессивностью течения и резистентностью к стандартной терапии. Наиболее значительных успехов в лечении этих опухолей за последние 10 лет удалось добиться за счет включения в схему лечения алкилирующего препарата темозоломид.
В 2004 г. в исследовании III фазы, проведенном Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и Национальным институтом рака Канады (NCIC), получены результаты, указывающие на увеличение медианы выживаемости и 2-летней выживаемости среди больных глиобластомой, которые получали лучевую терапию и одновременно, а затем и адъювантно принимали темозоломид [1]. Преимущество химиолучевой терапии отмечено во всех клинических прогностических подгруппах, включая больных 60–70 лет. Наиболее значимым фактором, позволяющим предсказать результат лечения и эффективность темозоломида, было метилирование промотора MGMT. Определение метилирования гена MGMT позволяет выделить подгруппу больных, которым применение темозоломида с наибольшей вероятностью принесет клиническую пользу [2, 3]. С момента получения результатов исследования комбинированный режим, включающий проведение лучевой терапии с ежедневным приемом темозоломида (75 мг/м²/сут внутрь 1–42-й дни в период проведения лучевой терапии) с последующими 6 циклами темозоломида в адъювантном режиме (150–200 мг/м2/сут внутрь 1–5-й дни каждые 28 дней), стал стандартом лечения злокачественных глиом.
Вместе с тем не всем пациентам можно назначать пероральную форму препарата. К этой группе относятся пациенты с нарушением функции глотания вследствие повышения внутричерепного давления или поражения ствола головного мозга; пациенты, не способные принимать препараты
внутрь из-за нарушения проходимости желудочно-кишечного тракта, неукротимой тошноты и рвоты или другой сопутствующей патологии, нарушающей системное всасывание лекарственного средства, а также дети. Решить эту проблему и расширить возможности применения темозоломида удалось благодаря разработке и внедрению в клиническую практику внутривенной формы препарата.
Результаты ряда исследований, проведенных на приматах (кроме человекообразных) [4], собаках и крысах [5], показали одинаковые профили фармакокинетики (ФК) темозоломида в плазме после приема внутрь или внутривенного введения. На основании
этих данных было проведено пилотное клиническое исследование, сравнившее профили ФК темозоломида при пероральном приеме и внутривенном введении в течение 60 минут в эквивалентной дозе. По результатам исследования, площадь под кривой концентрации (AUC) была одинаковой при
пероральном приеме и внутривенном введении темозоломида. Однако отношение (вну тривенная: пероральная форма) максимальных концентраций препарата после введения (Cmax) не соответствовало критериям эквивалентности доз. Скорость внутривенной инфузии была основным параметром, требовавшим оптимизации, чтобы максимально соответствовать кинетике всасывания из желудочно-кишечного тракта и достигать значе ний Cmax, как при эквивалентном пероральном приеме. Проведено имитационное моделирование методом Монте-Карло для оценки результатов перекрестных исследований применения препарата в эквивалентных дозах с использованием популяционной ФК-модели, полученной в предыдущем популяционном исследовании пероральной фо...
