Основные механизмы резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR

Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), привело к революционным изменениям в терапевтических подходах благодаря появлению таргетных лекарственных препаратов. Одно из основных направлений – блокирование рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с помощью ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR, таких как гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб, которые продемонстрировали преимущество в отношении химиотерапии в 1-й линии терапии распространенного EGFR-положительного НМРЛ. Рано или поздно у всех пациентов на фоне терапии ИТК-EGFR развивается прогрессирование заболевания с медианой ВБП в среднем 9–13 месяцев. Понимание механизмов, лежащих в основе развития резистентности к ИТК-EGFR, может помочь в разработке новых лекарственных препаратов и терапевтических стратегий для преодоления резистентности. Разработка ИТК 3-го поколения служит наглядной иллюстрацией такого подхода. Препараты этой группы эффективно воздействуют на мутацию Т790М, являющуюся наиболее частым механизмом приобретенной резистентности к ИТК-EGFR первого поколения. В данной статье мы осветим основные механизмы первичной и вторичной резистентности к ИТК-EGFR при НМРЛ с наличием мутации EGFR.

Введение

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR – epidermal growth factor receptor) – один из наиболее важных и наиболее изученных сигнальных путей, регулирующий рост, выживаемость, пролиферативную активность и дифференцировку клеток у млекопитающих [1]. Повышенная активность сигнального пути EGFR была обнаружена при многих видах опухолей, таких как рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). К этому могут приводить активирующие мутации в гене рецептора, увеличенное число копий этого гена или аутокринные петли (процесс, когда фактор роста, секретируемый клеткой, индуцирует синтез своего рецептора в той же клетке) [2].

Мутации гена EGFR встречаются примерно в 10% случаев в популяции больных НМРЛ Северной Америки и Западной Европы и в 30–50% случаев в странах Восточной Азии [3]. В российской популяции мутации гена EGFR встречаются среди 20% больных аденокарциномой [4]. Активирующие мутации гена EGFR находятся в 4 первых экзонах, кодирующих тирозинкиназный домен рецептора, – 18–21-й. Эти мутации очень разнообразны и включают точечные мутации, делеции и инсерции [3]. К наиболее распространенным мутациям относятся делеции в 19-м экзоне (45% случаев НМРЛ). Другая частая мутация – L858R в 21-м экзоне (40–45% случаев НМРЛ), изменяющая конформацию активационной петли тирозинкиназного домена. Замены нуклеотидов в 18-м экзоне (например, G719C или G719S) и инсерции в 20-м экзоне встречаются с одинаковой частотой – 5%. Редкие точечные мутации также могут встречаться ингибиторы тирозинкиназ в различных участках гена [3].

В настоящее время ингибиторы тирозинкиназы (ИТК)-EGFR служат стандартом терапии 1-й линии распространенного НМРЛ с наличием EGFR-мутации [5]. Однако у небольшой части пациентов нет ответа на таргетную терапию, что связано с наличием первичной резистентности к ИТК. У остальных пациентов после ответа на лечение неизбежно развивается прогрессирование заболевания, вызванное различными механизмами приобретенной резистентности.

В данной статье мы осветим основные механизмы, лежащие в основе первичной и приобретенной резистентности к ИТК-EGFR.

Первичная резистентность

Первичная резистентность имеется у 4–10% пациентов еще до начала таргетной терапии. У разных авторов встречается различное определение первичной резистентности от «отсутствия объективного ответа» до «наличия прогрессирования заболевания в качестве лучшего ответа опухоли на таргетную терапию» [6].

Хотя механизмы первичной резистентности еще не полностью изучены, их можно разделить на две группы:

1. Зависящие от пациента (курение, полиморфизм гена BCL2L11 – BIM).
2. Зависящие от опухоли (редкие EGFR-мутации, не отвечающие на терапию ИТК, молекулярные повреждения, связанные с мутацией EGFR, – активация PIK3CA).

Рассмотрим роль каждого из них.

Курение. Известно, что сигаретный дым вызывает активацию цитохрома CYP1A1, который является одним из цитохромов, вовлеченных в метаболизм ИТК-EGFR [7] и высвобождение реактивных компонентов оксидативного стресса, и запускает аутофосфорилирование, приводящее к уменьшению подавления «дикого» и «мутированного» EGFR даже в присутствии ИТК [8, 9].

Полиморфизм гена BCL2L11 (BIM). BIM – это белок из семейства BCL-2, который требуется для апоптоза, вызванного некоторыми видами ИТК, включая ИТК-EGFR [10–12]. In vitro-ингибирование экспрессии BIM вызывало резистентность...

Д.Д. Сакаева, М.Г. Гордиев