Основные патогенетические механизмы развития ишемических повреждений и возможность их коррекции у пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой патологией

02.10.2015
908

ГУ «Центр патологии речи и нейрореабилитации», Москва

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания являются ведущей причиной смертности населения практически во всех странах мира как среди мужчин, так и среди женщин. Единство патофизиологических процессов, приводящих к развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний подтверждается едиными для них факторами риска и этапностью формирования осложнений. Ишемическое повреждение органов и тканей является гетерогенным состоянием, но запускает его всегда критическое снижение тканевого кровотока, инициирующее каскад биохимических и молекулярных реакций, участвующих в формировании зоны ишемии. Неконтролируемое образование свободных радикалов является универсальным ключевым механизмом повреждения клеток и тканей при всех патологических процессах, вызванных тканевой ишемией и ведущих к апоптозу. Основные эффекты антиоксидантного препарата Тиотриазолин (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат) реализуются на всех этапах развития гипоксических и ишемических повреждений на уровне клеток не только миокарда, но и центральной нервной системы, что оказывает комплексное лечебное действие на пациентов с коморбидной сосудистой патологией.

Сердечно-сосудистые (ССЗ) и цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), представленные в официальной международной статистике как болезни системы кровообращения, являются ведущей причиной смертности населения практически во всех странах мира, в частности в Российской Федерации, и на их долю приходится более 55% смертей как среди мужчин, так и среди женщин [1].

Единство патофизиологических процессов, приводящих к развитию и прогрессированию ССЗ и ЦВЗ, подтверждается едиными для них факторами риска, такими как артериальная гипертензия (АГ), атерогенная дислипидемия, гипергликемия и сахарный диабет (СД), ожирение (особенно абдоминального типа), метаболический синдром (МС), инсулинорезистентность, хроническая болезнь почек (ХБП), а также курение и гиподинамия. Многие из представленных факторов риска являются самостоятельными заболеваниями, приводящими к развитию или ухудшению прогноза сосуществующих с ними болезней. Такая клиническая картина взаимодействия нескольких патологий у одного больного хорошо известна всем врачам, поскольку в настоящее время достаточно редко, особенно среди пациентов среднего и пожилого возраста, можно встретить только одно заболевание. Термин «коморбидность» (лат. со – вместе, morbus – болезнь) предложил в 1970 г. A. Feinstein – врач, исследователь и эпидемиолог, оказавший значительное влияние на технику проведения клинических исследований, особенно в области клинической эпидемиологии. Он вкладывал в этот термин представление о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно помимо текущего заболевания и всегда отличается от него [2]. Принципиальное уточнение термина «коморбидность» внесли H.C. Kraemer и M. Akker, определив ее как сочетание у одного больного нескольких хронических заболеваний. Они же предложили первую классификацию коморбидности [3, 4]. Согласно их данным, факторами, влияющими на развитие коморбидности, могут служить хроническая инфекция, воспаление, инволютивные и системные метаболические изменения, ятрогения, социальный статус, экологическая обстановка и генетическая предрасположенность [5].

Согласно современным данным, число больных пятью и более коморбидными заболеваниями увеличилось с 42% в 1988–1994 гг. до 58% в 2003–2008 гг. [6, 7].

Частые варианты коморбидности в клинической практике

АГ – одна из актуальнейших проблем современной терапии, кардиологии и неврологии. Распространенность АГ в европейских странах, в т.ч. в РФ, составляет 30–45% в общей популяции с резким возрастанием по мере старения населения. АГ часто сопровождает и является признанным ведущим фактором риска развития ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также ЦВЗ – хронической ишемии головного мозга, гипертонической энцефалопатии, ишемического или геморрагического инсульта, транзиторной ишемической атаки, наконец почечных заболеваний – ХБП и терминальной почечной недостаточности.

АГ является самым частым компонентом коморбидности в практике любого врача, присутствуя в 90% случаев всех возможных сочетаний заболеваний в терапевтической практике [8, 9]. Наиболее распространенный вариант коморбидности: АГ с атеросклерозом или дислипидемией.

Атеросклероз – заболевание, поражающее артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, нижних конечностей). Атеросклероз проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Это динамичный процесс, для которого характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии. Со временем атеросклероз приводит к клиническим проявлениям заболевания. Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически проявляется стенокардией, ИМ и кардиосклерозом, ведущим к прогрессирующей СН. Поражение магистральных артерий головного мозга проявляется симптомами его хронической ишемии с последующим развитием атеросклеротической энцефалопатии и инсульта. Атеросклероз артерий нижних конечностей сопровождается клинической картиной перемежающей хромоты. В отсутствие соответствующего лечения заболевание прогрессирует и может закончиться развитием гангрены нижних конечностей [8, 9].

ХБП – наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с сохраняющимися в течение ≥3 месяцев признаками повреждения почек и/или их функции. Концепция ХБП была сформулирована в 2002 г. экспертами Национального почечного фонда США и к настоящему времени получила признание международного медицинского сообщества, а в 2007 г. была введена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра, заменив устаревший термин «хроническая почечная недостаточность» [10]. Снижение скорости клубочковой фильтрации в процессе формирования ХБП рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего ССЗ, что соответствует утвердившейся в настоящее время концепции 5 типов кардиоренальных взаимоотношений [11–13]. По данным различных популяционных регистров и исследований, распространенность почечной патологии составляет 10–13%, достигая в группах риска 20%.

ССЗ и ХБП имеют общие «традиционные» факторы риска (ожирение, дислипидемия, МС, СД и др.), при этом рост численности популяции больных почечными нарушениями в настоящее время происходит в основном за счет вторичного повреждения почек в рамках ССЗ: АГ, атеросклероза, ИБС, ХСН и фибрилляции предсердий [14].

Внедрение в реальную клиническую практику ключевых подходов к диагностике ХБП, основанных на определении скорости клубочковой фильтрации, имело важные клинические и эпидемиологические последствия: за последние 10 лет значительно повысилась осведомленность и настороженность врачей различных специальностей (в первую очередь терапевтов, кардиологов и эндокринологов) в отношении параллельного развития почечных и и сердечно-сосудистых заболеваний [15]. В многочисленных крупномасштабных международных исследованиях была подтверждена высокая распространенность ХБП, сравнимая с таковой СД и ИБС, а результаты консорциума по изучению прогноза ХБП доказали несомненную и самостоятельную ассоциацию расчетной скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии с общей и сердечно-сосудистой смертностью, прогрессированием ХБП до стадии терминальной почечной недостаточности и риском развития острого почечного повреждения [12]. Важнейшим положением, определяющим тактику ведения больных ССЗ и ХБП, является признание ХБП независимым фактором риска развития ССЗ и эквивалентом ИБС по риску осложнений [16].

Следующим заболеванием, входящим в самые частые сосудистые коморбидные ассоциации, является СД. Действительно, сегодня СД приобрел максимальную распространенность в популяции: к 2030 г., по данным экспертов ВОЗ, в мире предполагается увеличение числа больных с данной патологией до 552 млн человек, при этом более 90% из них будут больные СД 2 типа (СД2) [17]. Согласно данным, представленным на съезде Международной Федерации диабета, в РФ в 2011 г. число пациентов с СД2 достигло 12,5 млн, что составляет почти 10% популяции. На сегодняшний день СД2 рассматривают как эквивалент присутствия у пациента клинически выраженного ССЗ. Собственно сами ССЗ встречаются у пациентов с СД2 в 2–5 раз чаще, чем у лиц без СД. При этом высок риск развития таких заболеваний, как ИБС, ИМ, АГ, инсульт. В структуре коморбидности у пациентов с СД присутствуют: АГ – 80%, атеросклероз – 70%, диастолическая дисфункция миокарда – 50–75%, ХСН – 12–22%. Смертность от ИМ среди больных СД в 1,5–2,0 раза выше, чем среди людей, не страдающих этим заболеванием, как в острой стадии ИМ, так и при продолжительном наблюдении. Доля внезапной сердечной смерти у пациентов с СД2 среди всей кардиоваскулярной летальности составляет 50%, главной причиной этого является аритмогенный характер СД [18]. Дополнительной проблемой при СД служит вопрос компенсации уровня сахара в крови, что связано с риском возникновения резких гипогликемий. Известно, что индекс гипогликемий нарастает при длительности СД более 6 лет, при этом тяжелые гипогликемии ассоциированы с высоким риском внезапной сердечно-сосудистой смерти, развитием ИМ, инсульта, а также деменции [19].

Согласно современным представлениям, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенная гликемия натощак (НГН) считаются состояниями, способными прогрессировать с исходом в СД2. В 1990-х гг. эксперты ВОЗ предложили использовать новый термин – «предиабет», объединивший НТГ и НГН. Сегодня в мире предиабет имеют около 314 млн человек, через 20 лет их число увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн, и именно они пополнят многомиллионную армию больных СД2 уже в ближайшем будущем [17]. Установлено, что частота развития СД у пациентов с НТГ и НГН примерно одинаковая. Поскольку НТГ – более распространенное, чем НГН, состояние в популяциях, с этим состоянием связано большее число новых случаев СД. По данным эпидемиологических исследований, в группе пациентов с предиабетом частота перехода в СД2 зависит от возраста, расовой принадлежности, степени ожирения и в среднем составляет 5% в год (от 3,6 до 8,7%). При пятилетнем наблюдении за такими пациентами СД2 разовьется у 35–40%, а при сочетании НТГ и НГТ – у 65% пациентов [19]. Также известно, что СД2 и гипергликемия без СД (предиабет) – независимые факторы риска быстрого развития системного атеросклероза с поражением сосудов различных локализаций, в т.ч. мозговых. Поэтому изучению особенностей течения предиабета, его ранней диагностики, возможностей первичной и вторичной профилактики придается большое значение.

Врачу любой специальности, но особенно терапевту, рекомендуется выявлять факторы риска развития СД2, к числу которых относятся:

  • возраст ≥45 лет;
  • избыточная масса тела и ожирение (ИМТ ≥25 кг/м2);
  • семейный анамнез СД (родители и сибсы с СД2);
  • привычно низкая физическая активность;
  • НГН или НТГ в анамнезе;
  • гестационный СД или рождение крупного плода в анамнезе;
  • АГ (≥140/190 мм рт.ст. или медикаментозная антигипертензивная терапия);
  • холестерин липопротеидов высокой плотности ≤0,9 ммоль/л и/или триглицериды ≥2,82 ммоль/л;
  • синдром поликистозных яичников;
  • наличие ССЗ.

Также необходимо проведение биохимического скрининга (см. таблицу), поскольку рано выявленный предиабет и адекватные профилактические меры могут в итоге изменить судьбу пациента.

Главным фактором риска развития СД2 служит наличие избыточного веса, особенно при отложении жира в абдоминальной области, характерное для развития МС. Таким образом, вариантом раннего скрининга на коморбидность будет выявление МС [20]. Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных в рамки синдрома, состоит в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование заболеваний, связанных с атеросклерозом: СД2, ИБС, инсульта, ИМ, ХСН, которые в современном обществе имеют не только медицинское, но и социальное значение.

Конечно же, без упоминания о хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) обзор не будет полным. За последние 20 лет заболеваемость ХОБЛ переместилась с 12-го на 5-е место, а смертность по причине ХОБЛ – с 6-го на 2-е место [21].

В настоящее время ХОБЛ рассматривают как системное заболевание с множественными внелегочными явлениями, которые в ряде случаев и определяют прогноз для пациентов. Диагностика и оценка степени тяжести ХОБЛ проводятся по выраженности бронхиальной обструкции, однако большое значение для прогноза течения заболевания имеют взаимосвязи нарушений функции внешнего дыхания и физической работоспособности, состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, интенсивности нейрогуморальной и провоспалительной активации. Хроническая гипоксия, развивающаяся при ХОБЛ, как стрессовый фактор утяжеляет течение всех сопутствующих заболеваний. На фоне гипоксии активируется синтез тромбоксана А2, что в сочетании с повышением показателей гематокрита вызывает у больных ХОБЛ микроциркуляторные нарушения в миокарде, способствует развитию коронароспазма, дистрофии миокарда, СН. Разнообразные нарушения ритма сердца при сочетании ХОБЛ с ИБС или АГ имеют место более чем у 90% пациентов [22]. Помимо ИБС и АГ частыми коморбидными сочетаниями, на фоне которых манифестирует ХОБЛ, являются МС, СД2 и ХСН.

Универсальный механизм повреждения при сосудистой коморбидности

Ишемическое повреждение органов и тканей развивается практически при каждом из перечисленных выше коморбидных заболеваний, является гетерогенным состоянием, но запускает его всегда критическое снижение тканевого кровотока, инициирующее каскад биохимических и молекулярных реакций, участвующих в формировании зоны ишемии. Неконтролируемое образование свободных радикалов – универсальный ключевой механизм повреждения клеток и тканей при всех патологических процессах, вызванных тканевой ишемией и ведущих к апоптозу [23, 24].

Известно, что различные органы и ткани в разной степени подвержены действию свободных радикалов и демонстрируют различную устойчивость в процессе реализации окислительного стресса. По мнению ряда исследователей, это связано с различным уровнем экспрессии антиоксидантных ферментов и особенностями метаболизма разных тканей. Эти особенности определяются устойчивостью к окислительному стрессу, обусловленной внутриклеточным оксилительно-восстановительным потенциалом (редокс-потенциал), который является производным всех биохимических реакций клетки и вычисляется как отношение концентрации восстановленного глутатиона к концентрации окисленного глутатиона [24, 25]. Наиболее чувствительными к изменению редокс-потенциала являются нейроны головного мозга, максимальная редокс-устойчивость наблюдается в клетках кожи. Именно поэтому окислительный стресс становится причиной или важным компонентом многих патологических состояний, развивающихся в сердечно-сосудистой и центральной нервной системах, особенно таких как ишемические повреждения миокарда и мозга вследствие сосудистой коморбидности, нейродегенеративные заболевания, а также является одним из механизмов процесса старения [25].

Было показано, что основную опасность для клеток при ишемическом поражении представляет образование реактивных форм кислорода, имеющих свое происхождение из митохондрий как результат некомпенсированной генерации супероксидного аниона в дыхательной цепи [24, 25]. Нарушение метаболических процессов приводит к изменению проницаемости мембран и накоплению кальция внутри клеток. Одновременно запускается реакция свободнорадикального окисления белков, нуклеиновых кислот и липидов. Активация процессов перекисного окисления липидов, истощение пула эндогенных антиоксидантов и нарушение регуляторных механизмов антирадикальной защиты рассматриваются как ключевые звенья повреждения клеток. При ишемических и гипоксических поражениях происходят комплексные функционально-метаболические нарушения, в которых ведущую роль играет снижение уровня макроэргов – АТФ и креатинфосфата. Изменение функций дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению процесса окислительного фосфорилирования. Одновременно активируются компенсаторные метаболические потоки, главным образом сукцинатоксидазный путь окисления. Параллельно происходит активация гликолиза, который является альтернативным окислительному фосфорилированию компенсаторным процессом. Однако гликолиз удовлетворяет потребности обмена клеток лишь на треть. Наряду с угнетением синтеза АТФ при ишемии нарушаются его транспорт и утилизация. Энергодефицит является причиной подавления синтетических восстановительных процессов [25, 26]. Другим фактором, имеющим особое значение при ишемии и вторичной гипоксии, становятся продукты свободнорадикальных реакций. Источником генерации радикальных частиц служат либо митохондриальные ферменты, либо НАД-Н-оксидаза наружной митохондриальной мембраны, не связанная с дыхательной цепью. Под воздействием окислительного стресса резко возрастает проницаемость мембранных структур митохондрий, саркоплазматического ретикулума и лизосом за счет изменения свойств липидов. Вследствие энергодефицита снижается активность ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, связанной с восстановлением кислорода до перекиси водорода, каталазы (восстановление перекиси водорода до воды) и глутатионпероксидазы (нерадикальное разложение перекиси водорода и органических перекисей). Одновременно уменьшается количество практически всех водо- и жирорастворимых антиоксидантов. Нейрональные структуры наиболее уязвимы в условиях гиперпродукции свободных радикалов, т.к. поступление антиоксидантных факторов из кровеносного русла в головной мозг в условиях ишемии значительно снижено, а содержание фосфолипидов – главного субстрата перекисного окисления липидов, активирующегося при ишемии, самое высокое во всем организме [26, 27].

Таким образом, ишемия любого генеза инициирует каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. Основные механизмы клеточного повреждения включают истощение энергетических ресурсов в условиях ацидоза, нарушение ионного гомеостаза, избыточное накопление возбуждающих аминокислот и гиперпродукцию активных форм кислорода в условиях формирующегося окислительного стресса [27].

Возможности современной антиоксидантной терапии

Несомненным достижением современной фармацевтической науки является создание препаратов, обладающих одновременно антиишемической, метаболической и антиоксидантной активностью, механизмы действия которых связаны с влиянием на базисные звенья патогенеза различных заболеваний путем восстановления нарушенных процессов антиокислительной защиты и стабилизации биомембран [27–30].

Одним из современных препаратов данного класса является Тиотриазолин (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат), обладающий как метаболическим, так и антиоксидантным эффектами. В основе противоишемического действия Тиотриазолина лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов.

В то же время Тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда. Тиотриазолин также активирует антирадикальные ферменты – супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу, способствует экономии расхода токоферола. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологически измененных тканях, тем самым защищая структурно-функциональную целостность биомембран, в т.ч. и кардиомиоцитов.

В исследованиях было показано кардиопротективное действие препарата: снижение чувствительности миокарда к адренергическим кардиостимулирующим воздействиям катехоламинов, предупреждение прогрессивного угнетения сократительной функции миокарда и повышение устойчивости кардиомиоцитов к гипоксии [31, 32]. Клинические аспекты применения Тиотриазолина в кардиологии подтверждены большим количеством исследований, посвященных изучению влияния препарата на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы [33], течение ИБС [34], качество жизни пациентов, получающих препарат, а также сравнению эффективности Тиотриазолина с другими представителями данного класса препаратов [35]. Важно отметить, что основные эффекты Тиотриазолина реализуются на всех этапах развития гипоксических и ишемических повреждений на уровне клеток не только миокарда, но и центральной нервной системы, что оказывает множественные положительные эффекты у пациентов с коморбидной сосудистой патологией [36, 37]. Многими исследователями подчеркивается важный гепатопротективный эффект Тиотриазолина, дающий дополнительные возможности в условиях серьезной лекарственной нагрузки на пациента.

Таким образом, возможность широкого применения Тиотриазолина в клинической практике современным пациентом с сосудистой коморбидностью обусловлена его универсальным антигипоксантным и мембраностабилизирующим эффектом.

Список литературы

  1. Заболеваемость населения России в 2007 году. Статистические материалы, М., 2008. 44 с.
  2. Feinstein A.R. Pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. J. Chron. Dis. 1970;23(7):455–68.
  3. Kraemer H.C. Statistical issues in assessing comorbidity. Stat. Med. 1995;14:721–23.
  4. Van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J.A. Comorbidity or multimorbidity: what’s in a name? A review of the literature. Eur. J. Gen. Pract. 1996;2(2):65–70.
  5. Fortin M., Lapointe L., Hudon C., Vanasse A., Ntetu A.L., Maltais D. Multimorbidity and qua-lity of life in primary care: a systematic review. Health Qual Life Outcomes. 2004;2:51.
  6. Boyd C.M. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for performance. JAMA. 2005;294(6):716–24.
  7. Caughey G.E., Vitry A.I., Cibert A.L. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia. BMC Public Health. 2008;8:221.
  8. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии. М., 2013. 63 c.
  9. Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М., 2005. C. 289–99.
  10. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N. Engl. J. Med. 2004;351:1296–305.
  11. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). Клин. фармак. тер. 2002;11(3):16–8.
  12. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. архив. 2004;6:39–46.
  13. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза. Тер. архив. 2007;6:5–10.
  14. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.C. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension. 2003;42:1050–65.
  15. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Росс. кардиол. журнал. 2014;8(112):7–37.
  16. Matsushita K., Van der Velde M., Astor B.C. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375(9731):2073–81.
  17. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 5th ed. International Diabetes Federation. 2011.
  18. Morris N.J., Wang S.L., Stevens L.K., Fuller J.H., Keen H. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001;44(Suppl. 2):S14–21.
  19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2005. 677 с.
  20. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595–607.
  21. Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet. 2007;370(9589):765–73.
  22. Eisner M.D., Yelin E.H., Trupin L., Blanc P.D. The influence of chronic respiratory conditions on health status and work disability. Am. J. Public Health. 2002;92(9):1506–13.
  23. Allen C.L., Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. Int. J. Stroke. 2009;4(6):461–70.
  24. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журнал неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова. 2011;12(2):36–42.
  25. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. М., 2005. С. 41–9.
  26. Румянцева С.А., Ступин В.А., Оганов Р.Г., Афанасьев В.В., Сиоина Е.В. Теория и практика лечения больных с сосудистой коморбидностью. Клиническое руководство. М., СПб., 2013. 360 с.
  27. Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях. Бюл. эксперим. биол. мед. 1994;10:343–48.
  28. Шишкова В.Н. Нейропротекция у пациентов с артериальной гипертонией: минимизация неблагоприятного прогноза. Тер. архив. 2014;8:113–18.
  29. Шишкова В.Н. Когнитивные нарушения как универсальный клинический синдром в практике терапевта. Тер. архив. 2014;11:128–34.
  30. Шишкова В.Н. Особенности развития неврологических осложнений у пациентов с метаболическим синдромом: возможность коррекции и профилактики. Тер. архив 2015;1:109–14.
  31. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Украин. кардиол. журн. 1996;4:15–7.
  32. Дунаев В.В., Белай И.М., Мазур А.И., Тишкин В.С. Оценка фармакодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии. Актуал. пит. фарм. медич. науки і практики: зб. наук. статей. Запоріжжя 2002;8:70–3.
  33. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. Запорожье 2005. 160 с.
  34. Трофимова Т.С. Экспериментальные исследования эффективности тиотриазолина в условиях доксорубициновой кардиомиопатии. Дисc. канд. мед. наук. Одесса, 2008. 29 с.
  35. Савченко М.А., Тетерюков А.А., Савченко А.А., Матюк Е.П. Качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Тиотриазолин открывает новые горизонты. Мед. новости. 2011;4:42–7.
  36. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в кардиологической практике. Запорожье 2006. 35 с.
  37. Мацкевич С.А., Манак Н.А., Карпова И.С. Методика применения тиотриазолина в комплексной терапии пациентов пожилого возраста со стабильной стенокардией и стенозирующим поражением коронарных артерий: инструкция по применению. Минск. 2011. 19 с.

Об авторах / Для корреспонденции

В.Н. Шишкова – к.м.н., с.н.с., ГУ «Центр патологии речи и нейрореабилитации», Москва; e-mail: veronika-1306@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь