Основные результаты рандомизированного исследования «ФРЕГАТ»: влияние краткосрочной интенсивной терапии розувастатином на атеросклероз сонных артерий у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

Цель исследования состояла в оценке возможности регрессии/стабилизации атеросклероза сонных артерий (СА) под влиянием краткосрочной интенсивной гиполипидемической терапии статинами у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска (ОВССР) по данным трехмерного ультразвукового исследования. После предварительного скрининга в исследование были включены 80 пациентов ОВССР с дислипидемией и наличием атеросклероза в СА (наличие атеросклеротической бляшки в СА, суживающей просвет сосуда от 20 до 70%). Больные были рандомизированы в две группы по 40 человек: первой группе пациентов назначался прием розувастатина в дозе 40 мг/сут (группа А), вторая группа продолжила прием стандартных доз статинов (группа Б, симвастатин 20-40 мг/сут или другие статины в эквивалентных дозах). Продолжительность исследования составила 12 недель. В группе А отмечалось достоверное снижение уровней общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) на 35,5 и 47,9% соответственно. В группе Б снижение уровней ОХС и ХС-ЛПНП также было достоверным и составило 26,0 и 36,3%. В группе А удалось достичь рекомендованного целевого уровня ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л у 65% больных, что было достоверно чаще, чем в группе стандартной терапии – у 35% (p<0,007). У пациентов группы А отмечалось снижение суммарного объема атером с 85,0 [54,5; 196,0] мм³ до 83,5 [56,0; 192,0] мм³ (p=0,045), в группе Б - с 51,0 [22,0; 133,5] до 50 [21,5; 132,0] мм³ (p<0,0001). Таким образом, у больных ОВССР краткосрочная интенсивная терапия розувастатином 40 мг/сут и стандартная терапия статинами наряду с выраженным снижением уровня липидных показателей сопровождается достоверным уменьшением медианы суммарного объема атеросклеротических бляшек в СА; достоверных различий между группами по влиянию на динамику объема атером в СА получено не было. В обеих группах отмечалась хорошая переносимость и безопасность терапии статинами.

1. Введение

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают лидировать в структуре основных причин смертности как в Российской Федерации, так и за рубежом [1]. В соответствии с современными международными и российскими рекомендациями по диагностике и лечению дислипидемий для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска (ОВССР)2 рекомендованы более низкие целевые уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л или снижение уровня ХС-ЛПНП на 50% и более от исходного значения) [2–4]. В связи с этим пациентам с ОВССР рекомендована терапия статинами в максимальных рекомендуемых или максимальных переносимых дозах, снижающих уровень ХС-ЛПНП до рекомендуемых целевых значений [5–9].

Ингибиторы ГМК-редуктазы (статины) являются ключевыми лекарственными средствами в первичной и вторичной профилактике атеросклероза с большой доказательной базой (CTT, 2010, NCEP IV, 2013) [4, 10]. Помимо липидснижающих эффектов статинов показано и прямое влияние терапии статинами на атеросклеротическую бляшку (АСБ), что было доказано в многочисленных «регрессионных» исследованиях с использованием инструментальных методов [11]. В этих работах результаты активной терапии статинами оценивались, как правило, через 12–24 месяца от начала терапии.

В международной научной литературе активно обсуждается необходимый и достаточный курс терапии статинами у больных высокого сердечно-сосудистого риска, который может приводить к регрессу АСБ в различных сосудистых бассейнах [12–22]. Значительное количество клинических исследований со статинами было посвящено изучению их эффекта на течение атеросклероза в сонных артериях (СА) [15–21]. Результаты этих исследований показали, что среднее время наступления регресса АСБ в СА составляет около 15 месяцев [15–21].

В настоящее время для диагностики и мониторирования течения атеросклероза СА все чаще используют новые неинвазивные методы исследования (магнитно-резонансная томография [МРТ] с высоким разрешением, трехмерное ультразвуковое исследование [3D-УЗИ]) [22–25].

Метод МРТ с высоким разрешением позволяет изучать влияние терапии статинами на морфологические характеристики стенок СА. Результаты исследований ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation), CHALLENGER (Carotid Plaque in Human for All Evaluations With Aggressive Rosuvastatin Therapy) с использованием МРТ высокого разрешения свидетельствуют о том, что терапия розувастатином может уменьшать некротическое липидное ядро атеромы через 24 месяца лечения [22, 23].

Помимо МРТ для анализа объемных показателей АСБ в сонных артериях используется 3D-УЗИ. В работах [24, 25] изучалось влияние гиполипидемической терапии (ГЛТ) на динамику объема АСБ в СА. В этих исследованиях получены отдельные предпосылки возможности стабилизации/регресса атером в СА на фоне терапии статинами в более короткие сроки – от 3 до 6 месяцев.

В мировой научной литературе к моменту планирования этой работы было недостаточно данных по изучению эффективности краткосрочной (менее 12 месяцев) интенсивной терапии статинами больных ОВССР с наличием атеросклероза в СА. Это стало обоснованием для планирования и проведения рандомизированного исследования «ФРЕГАТ» на базе лаборатории клинической липидологии отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения РФ.

2. Материал и методы

Исследование «ФРЕГАТ» по дизайну было открытым рандомизированным проспективным, проведенным в параллельных группах. Продолжительность исследования составила 12 недель.

2.1. Критерии включения в исследование

В исследование были включены женщины и мужчины от 55 до 70 лет ОВССР с дислипидемией. Критериями включения в исследование стали: отсутствие достижения целевых уровней ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л при постоянной терапии статинами в течение не менее 3 месяцев и наличие одной и более АСБ в СА, суживающих просвет сосуда от 20 до 70%.

2.2. Критерии исключения из исследования

В исследование не включались пациенты с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, наличием показаний к проведению операции на СА, принимавшие максимальные разрешенные дозы аторвастатина (80 мг/сут) или розувастатина (40 мг/сут), у которых активность АЛТ и АСТ была более чем на 20% выше верхнего предела нормы, активность креатинкиназы (КК) – более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы. Кроме того, критериями исключения являлись любые другие состояния или заболевания, при которых участие больного в исследовании не рекомендовалось.

2.3. Дизайн исследования

В период отбора (1-й визит) пациенты проверялись на соответствие критериям включения/исключения. От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании, проведены физикальный осмотр, сбор анамнеза, были даны рекомендации по гиполипидемической диете, выполнен биохимический анализ крови и проведено дуплексное сканирование СА для определения наличия АСБ в СА и степени их стенозирования.

Пациент включался в исследование при соблюдении правил GСP – Good clinical practice (Качественной Клинической практики), если он/она дали письменное информированное согласие, соответс...

1,8>

З.Г. Лугинова, О.А. Погорелова, М.И. Трипотень, М.В. Кошурникова, Т.В. Кузнецова, В.П. Масенко, Ю.Г. Матчин, Т.В. Балахонова, А.В. Сусеков