Фарматека №9 (362) / 2018

Особенности антиоксидантной системы и полиморфизмов некоторых генов-кандидатов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

15 октября 2018

1) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Национальный медицинский исследовательский им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия

Обоснование. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой распространенной среди диффузных болезней печени во всем мире. В последние годы подчеркиваются взаимосвязь между нарушениями липидного обмена в печени, изменениями антиоксидантного статуса и полиморфизмом генов, влияющих на метаболизм жирных кислот при НАЖБП. В настоящей статье продемонстрированы результаты исследования показателей антиоксидантной системы, некоторых полиморфизмов генов, потенциально ассоциированных с патологическим процессом в печени и некоторых генов антиоксидантной системы у пациентов с НАЖБП. Методы. Всего в исследовании приняли участие 114 пациентов, из них 67 больных верифицированной НАЖБП и 47 – с синдромом раздраженного кишечника, которые составили группу контроля. Всем пациентам произведена оценка показателей антиоксидантного статуса и ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция и полиморфизм длин рестрикционных фрагментов), анализ генов GSTA, GSTР, SOD2, PPARA, UCP2 и UCP3. Результаты. У пациентов с НАЖБП выявлено увеличение активности процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), при этом ожидаемого снижения активности ферментов системы антиоксидантной защиты (глутатион-S-трансферазы, каталазы) не отмечено. При анализе полученных данных генетического исследования установлено статистически значимое повышение частоты выявления полиморфизма гена UCP-2 и более частое сочетание однонуклеотидных полиморфизмов в генах UCP2 и UCP3 у пациентов с НАЖБП в отличие от пациентов контрольной группы. Заключение. Результаты исследования антиоксидантной статуса у пациентов с НАЖБП, с одной стороны, демонстрируют один из компонентов патогенеза НАЖБП – усиление ПОЛ, с другой – вероятную активацию протективных систем гепатоцитов в ответ на повреждение – отсутствие снижения и даже повышение активности ферментов антиоксидантной системы. Полученные при генетическом исследовании данные указывают на возможную ассоциацию выявленных полиморфизмов генов UCP2 и UCP3 с компонентами патогенеза НАЖБП.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на протяжении последних десятилетий занимает лидирующие позиции по распространенности среди диффузных заболеваний печени [1]. Чаще всего НАЖБП имеет доброкачественный характер, однако с жировой дистрофией печени ассоциированы воспалительные процессы в гепатоцитах с развитием неалкогольного стеатогепатита (20–30%) и в последующем – фиброза [2, 3]. Скорость наступления необратимых фиброзных трансформаций при НАЖБП меньше по сравнению с другими хроническими заболеваниями печени, такими как токсические (алкогольные) или вирусные, но в связи с высокой распространенностью данной патологии декомпенсированные циррозы печени в исходе этой проблемы являются третьими среди причин трансплантации печени в ряде стран [4–6]. Кроме того, пациенты с НАЖБП имеют высокий риск ранних сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [7]. Вызывает беспокойство, что до 50% случаев НАЖБП-ассоциированных гепатоцеллюлярных карцином могут возникать в отсутствие цирроза, что ухудшает прогноз [8].

К настоящему времени опубликованы многочисленные работы, посвященные элементам многофакторного патогенеза НАЖБП: изменениям липидного обмена, митохондриальной дисфункции, паренхиматозному воспалению, оксидативному стрессу, роли кишечной микробиоты в патологическом процессе. Большое внимание уделяется вопросам молекулярных механизмов трансформации стеатоза в стеатогепатит, роли окислительного стресса как одного из важных звеньев патогенеза хронических заболеваний печени и поиску генов-кандидатов, потенциально ассоциированных с процессом развития стеатоза печени [9–12].

Аспекты модификации гепатоцитарного липидного обмена при НАЖБП

НАЖБП – состояние, при котором гепатоциты, обычно удерживающие только небольшое количество липидов, содержат сверхфизиологическое количество жира вследствие дисбаланса между процессами окисления и удаления липидов и превышающими их процессами поглощения и синтеза жиров [13, 14]. В исследованиях C. D. De et al. (1995) было установлено, что при стеатозе печени происходит повышенное окисление жира микро- и пероксисомами [15], увеличивается интенсивность как окисления липидов, так и цикла трикарбоновых кислот, тогда как кетогенез не модифицируется. Все это позволяет предположить, что гепатоциты пытаются противодействовать избытку липидов за счет усиления окисления [16]. Накопление в печени насыщенных жирных кислот (ЖК) может также способствовать редокс-дисбалансу и образованию активных интермедиатов кислорода, главным образом вызывая стресс и апоптоз эндоплазматического ретикулума [17]. Реактивные формы кислорода (ROS) в настоящее время рассматриваются в качестве регуляторов метаболизма липидов печени в физиологических и патологических условиях. Несмотря на то что ROS и реактивные формы азота образуются вследствие обычного метаболизма, при заболеваниях печени отмечается повышенная продукция свободных радикалов, превышающая защитный порог печеночных клеток и индуцирующая их гибель [18].

Известно, что печень играет центральную роль на всех этапах метаболизма липидов, включая липогенез посредством конверсии избыточных углеводов; окисление ЖК; метаболизм холестерина и фосфолипидов. Так как некоторые данные свидетельствуют, что увеличение уровней ROS индуцирует различные сигнальные пути, которые могут являться триггерами инсулинорезистентности, редокс-контроль может включаться при раннем развитии жирового гепатоза [19].

Контроль липидного обмена осуществляется сетью ядерных рецепторов, которые реагируют на несколько лигандов, регулируя экспрессию ферментов, участвующих в липогенезе или липоксидации печени [20]. Несколько эндогенных и экзогенных липидов, таких как холестерин или ЖК, действуют как физиологические лиганды ядерных рецепторов, которые в связи с этим можно рассматривать как «липостаты», поскольку их активация часто способствует метаболизму/катаболизму соответствующих лигандов и/или обеспечивает отрицательную обратную связь для самопрекращения синтеза [21].

Среди различных ядерных рецепторов, участвующих в физиологической регуляции метаболизма липидов и патологической модуляции свободными радикалами при стеатозе печени, важная роль отводится рецепторам, активируемым пролифераторами пероксисом-α/-γ/-δ (PPAR α/γ/δ). Особенно актуален для печеночной паренхимы PPAR-α, который регулирует гены, ответственные за захват и окисление ЖК, гены, отвечающие за липидный гомеостаз макрофагов, таким образом опосредуя баланс между клеточными ЖК и метаболизмом глюкозы, предотвращая накопление липидов в печени и играя протективную роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Активированные ЖК рецепторы PPAR регулируют метаболизм липидов в печени и других органах (PPARα), запасание жира в жировой ткани (PPARγ) [22]. Активация PPARα стимулирует экспрессию аполипопротеина АV и подавляет экспрессию аполипопротеина СIII печенью, что приводит к снижению уровней триглицеридов в хиломикронах и липопротеидов очень низкой плотности, высвобождению ЖК, которые захва...

И.В. Лапинский, Е.Б. Авалуева, И.Г. Бакулин, В.А. Дадали, А.А. Топанова, Е.В. Сказываева, А.В. Пушкина
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.