Особенности антиоксидантной системы и полиморфизмов некоторых генов-кандидатов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Обоснование. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой распространенной среди диффузных болезней печени во всем мире. В последние годы подчеркиваются взаимосвязь между нарушениями липидного обмена в печени, изменениями антиоксидантного статуса и полиморфизмом генов, влияющих на метаболизм жирных кислот при НАЖБП. В настоящей статье продемонстрированы результаты исследования показателей антиоксидантной системы, некоторых полиморфизмов генов, потенциально ассоциированных с патологическим процессом в печени и некоторых генов антиоксидантной системы у пациентов с НАЖБП. Методы. Всего в исследовании приняли участие 114 пациентов, из них 67 больных верифицированной НАЖБП и 47 – с синдромом раздраженного кишечника, которые составили группу контроля. Всем пациентам произведена оценка показателей антиоксидантного статуса и ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция и полиморфизм длин рестрикционных фрагментов), анализ генов GSTA, GSTР, SOD2, PPARA, UCP2 и UCP3. Результаты. У пациентов с НАЖБП выявлено увеличение активности процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), при этом ожидаемого снижения активности ферментов системы антиоксидантной защиты (глутатион-S-трансферазы, каталазы) не отмечено. При анализе полученных данных генетического исследования установлено статистически значимое повышение частоты выявления полиморфизма гена UCP-2 и более частое сочетание однонуклеотидных полиморфизмов в генах UCP2 и UCP3 у пациентов с НАЖБП в отличие от пациентов контрольной группы. Заключение. Результаты исследования антиоксидантной статуса у пациентов с НАЖБП, с одной стороны, демонстрируют один из компонентов патогенеза НАЖБП – усиление ПОЛ, с другой – вероятную активацию протективных систем гепатоцитов в ответ на повреждение – отсутствие снижения и даже повышение активности ферментов антиоксидантной системы. Полученные при генетическом исследовании данные указывают на возможную ассоциацию выявленных полиморфизмов генов UCP2 и UCP3 с компонентами патогенеза НАЖБП.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на протяжении последних десятилетий занимает лидирующие позиции по распространенности среди диффузных заболеваний печени [1]. Чаще всего НАЖБП имеет доброкачественный характер, однако с жировой дистрофией печени ассоциированы воспалительные процессы в гепатоцитах с развитием неалкогольного стеатогепатита (20–30%) и в последующем – фиброза [2, 3]. Скорость наступления необратимых фиброзных трансформаций при НАЖБП меньше по сравнению с другими хроническими заболеваниями печени, такими как токсические (алкогольные) или вирусные, но в связи с высокой распространенностью данной патологии декомпенсированные циррозы печени в исходе этой проблемы являются третьими среди причин трансплантации печени в ряде стран [4–6]. Кроме того, пациенты с НАЖБП имеют высокий риск ранних сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [7]. Вызывает беспокойство, что до 50% случаев НАЖБП-ассоциированных гепатоцеллюлярных карцином могут возникать в отсутствие цирроза, что ухудшает прогноз [8].

К настоящему времени опубликованы многочисленные работы, посвященные элементам многофакторного патогенеза НАЖБП: изменениям липидного обмена, митохондриальной дисфункции, паренхиматозному воспалению, оксидативному стрессу, роли кишечной микробиоты в патологическом процессе. Большое внимание уделяется вопросам молекулярных механизмов трансформации стеатоза в стеатогепатит, роли окислительного стресса как одного из важных звеньев патогенеза хронических заболеваний печени и поиску генов-кандидатов, потенциально ассоциированных с процессом развития стеатоза печени [9–12].

Аспекты модификации гепатоцитарного липидного обмена при НАЖБП

НАЖБП – состояние, при котором гепатоциты, обычно удерживающие только небольшое количество липидов, содержат сверхфизиологическое количество жира вследствие дисбаланса между процессами окисления и удаления липидов и превышающими их процессами поглощения и синтеза жиров [13, 14]. В исследованиях C. D. De et al. (1995) было установлено, что при стеатозе печени происходит повышенное окисление жира микро- и пероксисомами [15], увеличивается интенсивность как окисления липидов, так и цикла трикарбоновых кислот, тогда как кетогенез не модифицируется. Все это позволяет предположить, что гепатоциты пытаются противодействовать избытку липидов за счет усиления окисления [16]. Накопление в печени насыщенных жирных кислот (ЖК) может также способствовать редокс-дисбалансу и образованию активных интермедиатов кислорода, главным образом вызывая стресс и апоптоз эндоплазматического ретикулума [17]. Реактивные формы кислорода (ROS) в настоящее время рассматриваются в качестве регуляторов метаболизма липидов печени в физиологических и патологических условиях. Несмотря на то что ROS и реактивные формы азота образуются вследствие обычного метаболизма, при заболеваниях печени отмечается повышенная продукция свободных радикалов, превышающая защитный порог печеночных клеток и индуцирующая их гибель [18].

Известно, что печень играет центральную роль на всех этапах метаболизма липидов, включая липогенез посредством конверсии избыточных углеводов; окисление ЖК; метаболизм холестерина и фосфолипидов. Так как некоторые данные свидетельствуют, что увеличение уровней ROS индуцирует различные сигнальные пути, которые могут являться триггерами инсулинорезистентности, редокс-контроль может включаться при раннем развитии жирового гепатоза [19].

Контроль липидного обмена осуществляется сетью ядерных рецепторов, которые реагируют на несколько лигандов, регулируя экспрессию ферментов, участвующих в липогенезе или липоксидации печени [20]. Несколько эндогенных и экзогенных липидов, таких как холестерин или ЖК, действуют как физиологические лиганды ядерных рецепторов, которые в связи с этим можно рассматривать как «липостаты», поскольку их активация часто способствует метаболизму/катаболизму соответствующих лигандов и/или обеспечивает отрицательную обратную связь для самопрекращения синтеза [21].

Среди различных ядерных рецепторов, участвующих в физиологической регуляции метаболизма липидов и патологической модуляции свободными радикалами при стеатозе печени, важная роль отводится рецепторам, активируемым пролифераторами пероксисом-α/-γ/-δ (PPAR α/γ/δ). Особенно актуален для печеночной паренхимы PPAR-α, который регулирует гены, ответственные за захват и окисление ЖК, гены, отвечающие за липидный гомеостаз макрофагов, таким образом опосредуя баланс между клеточными ЖК и метаболизмом глюкозы, предотвращая накопление липидов в печени и играя протективную роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Активированные ЖК рецепторы PPAR регулируют метаболизм липидов в печени и других органах (PPARα), запасание жира в жировой ткани (PPARγ) [22]. Активация PPARα стимулирует экспрессию аполипопротеина АV и подавляет экспрессию аполипопротеина СIII печенью, что приводит к снижению уровней триглицеридов в хиломикронах и липопротеидов очень низкой плотности, высвобождению ЖК, которые захва...

И.В. Лапинский, Е.Б. Авалуева, И.Г. Бакулин, В.А. Дадали, А.А. Топанова, Е.В. Сказываева, А.В. Пушкина