Особенности циркадной регуляции при невынашивании беременности

Представлен анализ нарушений циркадной регуляции, способствующих невынашиванию беременности, осложняющих течение гестации. Циркадная система организма обеспечивает регуляцию нейроэндокринноиммунной (НЭИМ) системы, динамическое равновесие и процесс адаптации организма женщины к развивающейся беременности, рост плода. Под влиянием эндогенных и экзогенных сигналов вовлечения, несущих информацию через плаценту, при физиологической беременности формируется автономная циркадная регуляция у плода/эмбриона. Важную роль в реализации циркадной регуляции играют гены транскрипционных факторов CLOCK/BMAL1 и гены светового периода Period 1-3/Cryptochrome 1-2, а также их белковые продукты. В эксперименте и клинической практике мутации в генах, регулирующих и контролирующих «часы», сопровождаются развитием патологических состояний с нарушением эстральных циклов, неудачной имплантацией эмбрионов и повышенным риском выкидыша. Дизрегуляция нециркадных функций часовых генов приводит к системной дисфункции эндотелия и эпигенетическим нарушениям. Нарушения циркадных ритмов – десинхронозы – реализуются при изменении воздействия стереотипных внутренних (дефицит и смещение периода сна, типовые патологические процессы) и/или внешних (смена графика работы и часового пояса) факторов среды.
Заключение: При невынашивании беременности вновь возникшие или имеющиеся нарушения циркадной организации организма матери могут модулировать целый ряд патогенетических механизмов: нейрогенный, эндокринный, иммунный, сосудистый, поэтому в акушерской практике крайне важно детальное изучение механизмов адаптации и интеграции ритмов в формирующейся многофункциональной системе «мать-плацента-плод».

Вклад авторов: Бароева М.Д., Датиева Ф.С., Попова Л.С., Цаллагова Л.В. – концепция и разработка дизайна исследования, сбор публикаций для анализа, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена в соответствии с планом НИР ИБМИ ВНЦ РАН.
Для цитирования: Бароева М.Д., Датиева Ф.С., Попова Л.С., Цаллагова Л.В. Особенности циркадной регуляции при невынашивании беременности.
Акушерство и гинекология. 2024; 7: 5-11
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.95

Проблема невынашивания беременности (НБ, код по МКБ-10 № 96, привычный выкидыш, соответствует зарубежному термину miscarriage), потери плода в сроке до 37 недель гестации, остается одним из актуальных вопросов клинической медицины [1, 2]. НБ следует считать мультифакториальным осложнением течения гестации, частота которого, по данным литературы, составляет в мире до 30% беременностей [3], в Российской Федерации – 15–23% [4]; при этом более 80% потерь отмечено в I триместре гестации [5]. НБ как одна из причин рождения недоношенных детей определяет рост показателей перинатальной заболеваемости и смертности, 70% детей погибают в первые месяцы жизни [6]. Выжившие имеют отклонения развития в раннем детском возрасте и нарушения соматического статуса: респираторный дистресс-синдром, застойную пневмонию, незрелость сердечно-сосудистой системы (лабильность пульса, тахикардию, приглушенность сердечных тонов, артериальную гипотензию), недифференцированные формы патологии соединительной ткани (открытые боталлов проток и овальное окно) [7].

Этиология и патогенез НБ охватывают большой спектр экзогенных и эндогенных факторов [8, 9], включая генетические и эпигенетические маркеры, дисфункцию эндометрия, патологию системы гемостаза, воспалительные, нейроэндокринные и многие другие причины нарушения имплантации и постимплантационного процесса. Дизрегуляция эндокринной системы вносит существенный вклад в нарушение адаптационной перестройки при гестации; особую роль в гормональной регуляции играет реорганизация циркадной ритмики женщины, нарушения которой в системе «мать-плацента-плод» могут стать причиной ряда дизрегуляторных нарушений, в том числе и НБ [10, 11].

Изучение роли и влияния суточных циклов на женскую фертильность и исходы беременности на ранних сроках привело к накоплению обширного объема знаний. Уровни многих гормонов, включая лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, гормоны щитовидной железы, эстроген и прогестерон и другие, меняются в зависимости от циклов сна [12], влияют на процессы секреторной трансформации эндометрия, имплантацию и развитие эмбриона [6].

Модуляция циркадной ритмики реализуется с участием внешних и внутренних факторов. В первую очередь значение имеет образ жизни современной женщины, который часто характеризуется дефицитом или нарушением сна. Так, женщины, имеющие проблемы со сном в течение более 50% времени оцениваемого периода, имели показатель фертильности 87%, по сравнению с женщинами, у которых не было проблем со сном [13]. В датском обсервационном исследовании показано, что женщины, работавшие более одной ночной смены в неделю, имели повышенный риск выкидыша после 8-й недели беременности, по сравнению с женщинами, не работающими в ночные смены. В течение 3–21 недели гестации наблюдалась дозозависимая закономерность между количеством рабочих ночных смен и риском выкидыша [14]. Отмечено выраженное нарушение репродуктивной способности при работе в ночную смену: повышенный уровень репродуктивных нарушений и неблагоприятных исходов беременности в виде выкидышей, низкого веса при рождении и преждевременных родов [15]. Схожие результаты были получены в исследовании по изучению частоты выкидышей у беременных стюардесс, работавших в часы сна [16]. В период перехода на летнее время (потеря одного часа) обнаружили, что частота потери беременности после переноса эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на 24,3% выше у женщин, перенесших выкидыш в анамнезе [17]; т.е. даже небольшие резкие изменения режима сон/бодрствование, например, переход на летнее время («джетлаг») или социальный «джетлаг», связанный с режимом выходных и рабочих дней, могут иметь клинически значимое влияние на показатели фертильности.

Во-вторых, сама беременность – циклический, адаптивный процесс, в котором перестройка сердечно-сосудистой и нейроэндокринноиммунной (НЭИМ) системы регулируется циркадными генами, обеспечивающими гестационную адаптацию [18]. Период гестации, выступая как «аллостатическая нагрузка», может способствовать дизрегуляции в фетоплацентарном комплексе [19, 20]. Следствием дизрегуляции суточной ритмики являются рас­согласованность циркадных биоритмов показателей гемодинамики, развитие десинхроноза в системе «мать-плацента-плод» с реализацией в НБ [21, 22].

Даже если считать фотопериодизм основным внешним регулятором центрального осциллятора – супрахиазматического ядра (СХЯ) переднего гипоталамуса, то сегодня доказано, что последний способен генерировать и автономный циркадный ритм посредством выработки многофункционального гормона мелатонина [23], секреция которого управляет и подстраивает периферические генераторы – гены «часов» и структуры НЭИМ-системы [24, 25].

В организме «биологические ча...

Бароева М.Д., Датиева Ф.С., Попова Л.С., Цаллагова Л.В.