Особенности фармакокинетики и биологические эффекты агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона

В данной статье представлен литературный обзор физиологических и фармакокинетических особенностей применяемых агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). В статье детально рассмотрены вопросы механизма действия препаратов данной группы на уровне рецепторов, а также физиологических эффектов, ими опосредованных. Агонисты ГнРГ первоначально стимулируют, а затем ингибируют секрецию половых гормонов путем подавления чувствительности рецепторов гипофиза к ГнРГ. Приведены примеры клинического использования агонистов ГнРГ. Агонисты ГнРГ используются в лечении гормонально-зависимых заболеваний, таких как эндометриоз, лейомиома матки, преждевременное половое созревание, рак молочной железы, а также в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий. Известно, что одним из крайне негативных эффектов длительного использования агонистов ГнРГ является снижение минерализации костей вследствие гипоэстрогении. В статье рассматриваются пути снижения частоты и выраженности побочных эффектов ГнРГ, в том числе add-back терапии или изменения режима назначения агониcтов ГнРГ.
Заключение: Внедрение агонистов ГнРГ стало очередным прорывом в гинекологической практике и позволило с успехом преодолевать ранее не решаемые проблемы, такие как бесплодие, тяжелые формы эндометриоза. Дальнейшие совместные разработки физиологов, биохимиков и клиницистов предполагают увеличение эффективности препаратов и расширение их терапевтических возможностей при снижении рисков их применения.

Вклад авторов: Рухляда Н.Н., Бирюкова Е.И. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, подбор литературы по заявленной теме, написание текста, редактирование.
Конфликт интересов. Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Рухляда Н.Н., Бирюкова Е.И. Особенности фармакокинетики и биологические эффекты агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона.
Акушерство и гинекология. 2023; 2: 154-158
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.42

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ, гонадолиберин, люлиберин, гонадорелин) представляет собой декапептид, который вырабатывается в гипоталамусе и играет центральную роль в регуляции женской репродуктивной функции. ГнРГ высвобождается из нейронов гипоталамуса цирхорально, связывается со специфическими гонадотропными рецепторами гипофиза, что приводит к секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Оба гормона секретируются в системный кровоток и регулируют гаметогенез и стероидогенез в яичниках.

Рецептор ГнРГ связан с лигандом Gq/G11, который активирует фосфолипазу C. Этот фермент приводит к образованию нескольких молекул вторичного посредника. Среди них критически важными являются диацилглицерин (DG) и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). DG приводит к активации протеинкиназы C, а IP3 высвобождает Ca2+ из внутриклеточных пулов, что приводит к секреции и синтезу ЛГ и ФСГ [1–4]. Рецепторы ГнРГ и их функции регулируются самим ГнРГ и стероидными гормонами яичников.

Циклический характер секреции гонадотропинов во многом зависит от эффекта обратной связи гормонов яичников на гипоталамус и гипофиз. У взрослых мужчин и женщин гипоталамическая пульсирующая секреция ГнРГ приводит к экспрессии и высвобождению ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза. ФСГ и ЛГ регулируют функцию половых желез – яичек и яичников. У обоих полов ФСГ стимулирует продукцию гамет, а ЛГ – экспрессию стероидных гормонов гонадами. Повышенный уровень стероидных гормонов ингибирует выработку ГнРГ посредством отрицательной обратной связи [5–7].

Применение пульсирующей инъекции ГнРГ у пациентов с гипоталамической аменореей способно возобновить регулярные менструальные циклы [2]. Напротив, длительная хроническая стимуляция гипофизарных гонадотрофов агонистами ГнРГ приводит к десенсибилизации рецептора ГнРГ. Подавление секреции гонадотропина и, следовательно, функции половых желез является основой клинического эффекта агонистов ГнРГ. Длительное их применение приводит к угнетению функции яичников [2, 3, 8]. Антагонисты ГнРГ действуют путем конкурентного связывания с рецепторами ГнРГ гипофиза [2, 3, 5].

Гипофизарное действие гонадотропин-рилизинг-гормона и аналогов ГнРГ

ГнРГ связывается со специфическими рецепторами гонадотропных гормонов гипофиза. Активация этих рецепторов приводит к синтезу молекул передачи сигнала, которые инициируют экзоцитоз гонадотропинов и участвуют в экспрессии мРНК ЛГ и ФСГ. Агонисты ГнРГ были синтезированы путем замены аминокислот в молекуле ГнРГ. Применение агонистов ГнРГ приводит к пролонгированному стимулирующему действию на рецептор ГнРГ с начальным высвобождением гонадотропинов и затем – длительным подавлением секреции ЛГ и ФСГ. Секреция гонадотропинов, возникающая после применения агонистов ГнРГ, является результатом активации механизмов, идентичных наблюдаемым после введения ГнРГ. Подавление секреции гонадотропинов происходит в основном за счет десенсибилизации. Напротив, ингибирование высвобождения ЛГ и ФСГ, наблюдаемое после введения антагонистов ГнРГ, связано с конкурентной блокадой действия ГнРГ на уровне рецепторов [3, 5, 9, 10].

Регуляция рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона

Количество рецепторов ГнРГ регулируется действием ГнРГ в зависимости от времени и дозы. Умеренные дозы ГнРГ или агонистов ГнРГ приводят к начальному снижению уровня рецепторов с последующим длительным повышением. Постоянное воздействие на гонадотрофы высоких концентраций ГнРГ индуцировало уменьшение са...

Рухляда Н.Н., Бирюкова Е.И.