Фарматека №3 (356) / 2018

Особенности фенотипических проявлений мутации 3272-16T>A при муковисцидозе у детей: описание трех случаев

12 марта 2018

1) Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России, Пермь, Россия;
2) Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, Москва, Россия

В связи с проведением скрининга новорожденных на муковисцидоз и с совершенствованием генетических методов диагностики выявляются ранее не изученные мутации в гене CFTR. Проведено комплексное клиническое обследование трех детей в возрасте
3, 8 и 9 лет с наличием в генотипе редкой мутации 3272-16T>A. У одного больного мутация 3272-16T>A была в гомозиготном положении. Фенотип при мутации 3272-16T>A характеризовался классическим течением муковисцидоза, положительными показателями иммунореактивного трипсиногена и хлоридов пота, но при этом малой заинтересованностью в патологический процесс поджелудочной железы.

Введение

Муковисцидоз (МВ) – самое распространенное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [1]. Заболевание проявляется при наличии мутаций гена CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – трансмембранный регулятор МВ). Аномальная работа гена приводит к дисфункции хлорного канала, расположенного в апикальной мембране экзокринных желез. В результате секрет желез становится чрезмерно вязким. При МВ чаще всего происходит поражение бронхолегочной системы с развитием бронхитов и формированием бронхоэктазов. Нарушение мукоцилиарного клиренса способствует присоединению патологической микрофлоры, что усугубляет течение болезни. Те же механизмы обусловливают формирование хронического синусита. Со стороны пищеварительной системы в поджелудочной железе (ПЖ) возможна блокада протоков, что приводит к синдрому мальабсорбции и задержке физического развития детей. В печени в результате сгущения желчи возможно формирование цирроза и желчнокаменной болезни. Кроме того, часто страдает репродуктивная система. Выраженность проявлений в различных органах разная, но, несмотря на это, тяжесть состояния, инвалидизация и смертность в подавляющем большинстве случаев обусловлены степенью поражения органов дыхания [1].

В настоящее время ген МВ достаточно хорошо изучен. Он располагается на длинном плече хромосомы 7, в области q31, имеет протяженность 250 тыс. пар нуклеотидных оснований, включает 27 экзонов, состоит из 2 нуклеотид-связывающих, 2 трансмембранных доменов и 1 центрального внутриклеточного регуляторного домена, функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал [2].

Выделено около 2000 различных мутаций и полиморфизмов гена CFTR. Мутации в гене CFTR разделяют на 5 классов в зависимости от нарушения функции белка. Мутации I–III классов («тяжелые») обусловливают глубокие нарушения функции проводимости хлорных каналов, IV–V классов («мягкие») протекают с частичным сохранением функции белка CFTR [3].

Генотип, включающий 2 мутации I–III классов, формирует «тяжелый» фенотип, ассоциированный с ранней панкреатической недостаточностью. При генотипе с наличием даже одной «мягкой» мутации формируется «мягкий» фенотип, для которого характерна сохранная функция ПЖ или позднее развитие панкреатической недостаточности [4].

В связи с внедрением скрининга новорожденных на МВ, совершенствованием генетических методов диагностики появилась возможность выявления большего количества мутаций в гене CFTR. При выявлении новых ранее неизвестных мутаций требуется изучение их фенотипических проявлений для определения их патологического влияния на течение заболевания [5].

Особенные затруднения возникают при описании фенотипических проявлений миссенс-мутаций и мутаций сайта сплайсинга. В отличие от «классических» мутаций со сдвигом рамки считывания или нонсенс-мутаций, при которых невозможность формирования нормального транскрипта определяет их очевидную «тяжесть», при миссенс-мутациях и мутациях сайта сплайсинга фенотипические проявления неочевидны. При выявлении таких мутаций бывают сложности с интерпретацией их влияния на течение болезни.

Постоянно ведутся поиски новых методов диагностики, подтверждающих дисфункцию CF...

В.В. Шадрина, С.А. Красовский, Е.Г.Фурман
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.