Особенности фенотипических проявлений мутации 3272-16T>A при муковисцидозе у детей: описание трех случаев

В связи с проведением скрининга новорожденных на муковисцидоз и с совершенствованием генетических методов диагностики выявляются ранее не изученные мутации в гене CFTR. Проведено комплексное клиническое обследование трех детей в возрасте
3, 8 и 9 лет с наличием в генотипе редкой мутации 3272-16T>A. У одного больного мутация 3272-16T>A была в гомозиготном положении. Фенотип при мутации 3272-16T>A характеризовался классическим течением муковисцидоза, положительными показателями иммунореактивного трипсиногена и хлоридов пота, но при этом малой заинтересованностью в патологический процесс поджелудочной железы.

Введение

Муковисцидоз (МВ) – самое распространенное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [1]. Заболевание проявляется при наличии мутаций гена CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – трансмембранный регулятор МВ). Аномальная работа гена приводит к дисфункции хлорного канала, расположенного в апикальной мембране экзокринных желез. В результате секрет желез становится чрезмерно вязким. При МВ чаще всего происходит поражение бронхолегочной системы с развитием бронхитов и формированием бронхоэктазов. Нарушение мукоцилиарного клиренса способствует присоединению патологической микрофлоры, что усугубляет течение болезни. Те же механизмы обусловливают формирование хронического синусита. Со стороны пищеварительной системы в поджелудочной железе (ПЖ) возможна блокада протоков, что приводит к синдрому мальабсорбции и задержке физического развития детей. В печени в результате сгущения желчи возможно формирование цирроза и желчнокаменной болезни. Кроме того, часто страдает репродуктивная система. Выраженность проявлений в различных органах разная, но, несмотря на это, тяжесть состояния, инвалидизация и смертность в подавляющем большинстве случаев обусловлены степенью поражения органов дыхания [1].

В настоящее время ген МВ достаточно хорошо изучен. Он располагается на длинном плече хромосомы 7, в области q31, имеет протяженность 250 тыс. пар нуклеотидных оснований, включает 27 экзонов, состоит из 2 нуклеотид-связывающих, 2 трансмембранных доменов и 1 центрального внутриклеточного регуляторного домена, функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал [2].

Выделено около 2000 различных мутаций и полиморфизмов гена CFTR. Мутации в гене CFTR разделяют на 5 классов в зависимости от нарушения функции белка. Мутации I–III классов («тяжелые») обусловливают глубокие нарушения функции проводимости хлорных каналов, IV–V классов («мягкие») протекают с частичным сохранением функции белка CFTR [3].

Генотип, включающий 2 мутации I–III классов, формирует «тяжелый» фенотип, ассоциированный с ранней панкреатической недостаточностью. При генотипе с наличием даже одной «мягкой» мутации формируется «мягкий» фенотип, для которого характерна сохранная функция ПЖ или позднее развитие панкреатической недостаточности [4].

В связи с внедрением скрининга новорожденных на МВ, совершенствованием генетических методов диагностики появилась возможность выявления большего количества мутаций в гене CFTR. При выявлении новых ранее неизвестных мутаций требуется изучение их фенотипических проявлений для определения их патологического влияния на течение заболевания [5].

Особенные затруднения возникают при описании фенотипических проявлений миссенс-мутаций и мутаций сайта сплайсинга. В отличие от «классических» мутаций со сдвигом рамки считывания или нонсенс-мутаций, при которых невозможность формирования нормального транскрипта определяет их очевидную «тяжесть», при миссенс-мутациях и мутациях сайта сплайсинга фенотипические проявления неочевидны. При выявлении таких мутаций бывают сложности с интерпретацией их влияния на течение болезни.

Постоянно ведутся поиски новых методов диагностики, подтверждающих дисфункцию CF...

В.В. Шадрина, С.А. Красовский, Е.Г.Фурман