Особенности клеточного звена иммунитета у беременных женщин с системной красной волчанкой и их новорожденных

Цель исследования. Выявление особенностей субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови беременных женщин с системной красной волчанкой (СКВ) и пуповинной крови их новорожденных.
Материал и методы. В проспективное исследование были включены 34 беременные с СКВ I–III степени активности и их новорожденные дети (основная группа). Во время беременности женщины получали цитостатики и кортикостероиды. Контрольную группу составили 21 женщина без аутоиммунных заболеваний, с физиологическим течением беременности и родов и новорожденные дети этих женщин. Оценивали содержание основных субпопуляций лимфоцитов, а также содержание регуляторных Т-клеток (СD4+CD25highCD127low/-) в периферической крови матери, полученной в конце III триместра перед родами, и в пуповинной крови новорожденного. Фенотипирование лимфоцитов осуществляли методом проточной цитометрии с использованием флуоресцентно меченных моноклональных антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов.
Результаты исследования. Выявлены существенные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у беременных женщин с СКВ, выражающиеся в увеличении содержания активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) и Т-регуляторных клеток (CD4+CD25high/CD127low/-), снижении количества естественных цитотоксических клеток (СD56/16+). Значимых различий по субпопуляционному составу лимфоцитов в пуповинной крови новорожденных в основной и в контрольной группе не было обнаружено.
Заключение. При беременности женщин с СКВ, протекающей на фоне терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками, возможно нормальное становление и развитие клеточных основ адаптивного иммунитета у плода.

Системная красная волчанка (СКВ) – мультисистемное аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно женщин репродуктивного возраста. Оно характеризуется гиперпродукцией аутоантител к компонентам цитоплазмы и ядра клеток и развитием иммуновоспалительного повреждения различных органов и тканей. Основой заболевания является генетически обусловленное несовершенство иммунорегуляторных процессов, потеря иммунной толерантности к собственным антигенам и персистентная продукция патогенных аутоантител [1–3]. Течение СКВ представляет собой многоступенчатый процесс, включающий индукцию, поддержание и прогрессирование заболевания, который продолжается длительное время и в конечном итоге приводит к повреждению тканей [4].

Иммунорегуляторный дисбаланс и гиперпродукция аутоантител различной специфичности, возникающая вследствие гиперактивности поликлональных B-клеток, считаются основой аутоиммунного процесса. Аномалии дифференцировки B-клеток могут приводить к аутоиммунному заболеванию или являться вторичными по отношению к воспалительному процессу, характерному для больных с СКВ [5]. Известно, что у больных с СКВ наблюдаются множественные B-клеточные патологии и продукция аутоантител, направленных против ядерных и цитоплазматических аутоантигенов, а также аутоантигенов клеточной поверхности [6, 7]. B-клеточные аномалии проявляются увеличением количества циркулирующих плазматических клеток, нарушением иммунологической памяти, изменением субпопуляций наивных клеток, активированным фенотипом В-клеток и снижением их ответа на стимуляцию in vitro [8].

Среди аутоантител, образующихся при СКВ к множеству аутоантигенов, доминируют аутоантитела к двухспиральной ДНК (обнаруживаются у 95% больных), особенно классов IgG1 и IgG3, обладающих высоким патогенным потенциалом. Их образование способствует реализации эффекторных механизмов иммунитета при взаимодействии с компонентами комплемента, фагоцитами и естественными цитотоксическими клетками (NK-клетками). Главными механизмами действия аутоантител являются цитотоксичность, избыточное формирование свободных иммунных комплексов, которые связываются с Fc-рецепторами и откладываются в тканях, привлекая и активируя макрофаги, что способствует развитию локального воспаления. Взаимодействие иммунных комплексов с Fc-рецепторами типа FcγRIIA (CD32) на поверхности В-клеток представляет собой один из механизмов поликлональной активации В-лимфоцитов, сопутствующих обострению СКВ.

Важную роль в поддержании иммунной толерантности к собственным антигенам играют регуляторные Т-клетки. Одной из наиболее изученных популяций являются так называемые естественные регуляторные Т-клетки тимусного происхождения, с поверхностным фенотипом CD4+CD25+ и конститутивной экспрессией транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box р3), ответственного за их регуляторную активность. Регуляторные CD4+CD25+Foxp3+-T-клетки (Treg) подавляют пролиферацию и эффекторные функции T-хелперов первого типа (Th1), продуцирующих провоспалительные цитокины интерферон (IFN)-γ, интерлейкин (IL)-2 и фактор некроза опухоли (TNF)-β, поддерживая иммунную толерантность в периферических тканях. Показано, что Treg-клетки могут непосредственно подавлять функции B-клеток, продуцирующих аутоантитела, в том числе те, которые относятся к патогенным подтипам, образуемым при активной СКВ [9]. Таким образом, патогенез аутоиммунных заболеваний может быть связан с нарушениями регуляторного клеточного звена иммунитета.

Механизмом подавления функций B-клеток при СКВ считается высвобождение цитотоксических продуктов (перфорина и гранзима) активированными Treg-клетками и индукция апоптоза [9]. При изучении Treg-клеток у больных с СКВ получены неоднозначные данные, свидетельствующие как о снижении [10–12], так и об увеличении их количества [13].

Поскольку СКВ в подавляющем большинстве случаев развивается у женщин репродуктивного возраста, предположено, что половые стероиды являются важными модуляторами генетического риска аутоиммунных заболеваний, что было подтверждено эпидемиологическими наблюдениями и экспериментальными данными [14, 15]. Изменение иммунных реакций важно для выживания плода, вероятность которого выше в случае подавления иммунного ответа, опосредованного Th1-цитокинами [16]. Во время беременности у здоровой женщины возрастает число регуляторных Т-клеток, проявляющих иммуносупрессивное действие [17, 18]. У беременных женщин с СКВ также может происходить подавление иммунных реакций за счет физиологических процессов, свойственных беременности, благодаря чему в период гестации в ряде случаев отмечается ремиссия СКВ, а после родоразрешения  обострение основного заболевания.

До настоящего времени в литературе недостаточно представлены результаты сравнительного исследования фенотипических особенностей различных субпопуляций лимфоцитов у беременных женщин с СКВ и их новорожденных детей. Остаются невыясненными вопросы, касающиеся влияния СКВ матери на становление иммунной системы у плода.

Матвеева Н.К., Ванько Л.В., Федорова Е.В., Беляева А.С., Клименченко Н.И., Николаева М.А., Сафронова В.Г., Кошелева Н.М., Кречетова Л.В., Сухих Г.Т.