Особенности кожного зуда у ВИЧ-инфицированных пациентов с атопическим дерматитом

В обзорной статье проведен анализ современных данных о роли в развитии кожного зуда различных отделов центральной и периферической нервных систем, а также отдельных чувствительных нервных волокон и кожных рецепторов. Перечислены рецепторы зуда с указанием их особенностей и принципиальных отличий для чувствительных нервных волокон. Систематизирована информация о значимых эндогенных факторах зуда с разбором наиболее существенных причин. Проведен анализ клинических и исследовательских данных, связанных с привлечением отдельных форменных элементов крови как триггеров при формировании кожного зуда. Выявлены факты, свидетельствующие о креаторных связях лейкоцитов (нейтрофилов, эозинофилов) и тромбоцитов в случаях формирования и поддержания зуда. Показано значение среднего объема и формы тромбоцитов в развитии стойкого кожного зуда у больных атопическим дерматитом (АтД). Представлены важные звенья развития кожного зуда у ВИЧ-инфицированных, за счет ВИЧ-опосредованных эффектов активации тромбоцитов. Высказано мнение о роли отдельных цитокинов при развитии зуда у больных АтД и функция этих цитокинов в патогенезе ВИЧ-инфекции. Показана важность антиретровирусной терапии (АРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с целью снижения продукции цитокинов, ассоциированных с кожным зудом. Помимо этого собраны данные современных исследований о роли короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в развитии и поддержании кожного зуда у больных АтД. Указано значение КЦЖК в эмбриогенезе и функционировании центральной и периферической нервной системы. Рассмотрена роль КЦЖК в модуляции воспалительных реакций иммунокомпетентных клеток. Сконцентрирована информация о роли эндогенных предикторов зуда в патогенезе ВИЧ-инфекции у пациентов с АтД.

Введение

Кожный зуд – это неприятное ощущение, приводящее к желанию чесаться/царапаться [1]. При АтД кожный зуд носит хронический характер (его продолжительность может составлять более шести недель), является основным диагностическим критериям АтД (J.M. Hanifin и G. Rajka), не сопряжен с первичными психогенными расстройствами, не связан с повреждением нейронов или воздействием других внешних пруритогенов на сенсорные волокна [2, 3].

Ощущение зуда связывают с раздражением определенных рецепторов. К данным рецепторам относят: миелинизированные А-волокна, расположенные в дерме, и немиелинизированные С-волокна, залегающие в эпидермисе и сосочковом слое дермы. Эти рецепторы реагируют на прикосновение, активируются при различных видах боли, отдельные рецепторы – при зуде. Исследования Fiebig A. et al. показали, что чаще при генерализованом зуде повышена активность С-волокон, а при ограниченном процессе – A-δ волокон [4]. Рецепторы нейронов зуда С и A-δ обнаружены в коже, в слизистых и в роговой оболочке глаз [5]. Нейроны зуда и боли имеют схожее анатомическое строение, но разнятся по функциональности, по этой причине ощущение зуда не переходит в боль [6]. Сигнал от кожных рецепторов через пресинаптический нейрон передается в спинальные ганглии, затем через синапсы сообщается зудоспецифическим вторичным нервным волокнам. Далее, после перекреста в продолговатом мозге, нейроны продолжаются в переднебоковом спиноталамическом тракте, заходят в таламус и заканчиваются в соматосенсорном участке коры головного мозга, в области постцентральной извилины [7].

К рецепторам зуда относят:

1) мембранный высокоаффинный рецептор нейротрофина – trkA (тропомиозин-рецепторная киназа);

2) расположенная на плазматической мембране группа ионных каналов – TRP-группа (каналы транзиторного рецепторного потенциала);

3) рецептор гистамина Н1-4 (GPCR);

4) член семейства нейротрофических факторов (GDNF) – c-RET (протоонкоген);

5) связанный с G-белком член рецептора D – MrgprD (специфический рецептор сенсорных нейронов);

6) член подсемейства катионных каналов с переходным рецепторным потенциалом V – TRPV1 (ванилоидный рецептор);

7) высокоспецифичный белок, связывающий углеводы – изолектин В4 [8].

Роль некоторых рецепторов, регулирующих ощущение кожного зуда, была доказана при различных изысканиях. Так, клиническое исследование у больных с АтД, посвященное возможности применения у этих пациентов препарата дупилумаб (рекомбинантного человеческого моноклонального антитела (IgG4) с целью купирования кожного зуда, подтвердило роль рецепторов IL-4Rα и тропомиозин-рецепторной киназы trkA в формировании ощущения зуда [9].

Xing Y. et al., исследуя роль связанных с G-белком рецепторов MrgprD в развитии кожного зуда, показали, что активация рецепторов приводит к возбуждению ионных каналов в клеточной мембране и выработке ключевых молекул в нейронах при синаптической передаче импульса [10]. Среди чувствительных волокон, связанных с кожным зудом, выделяют три подтипа прурицептивных сенсорных нейронов, выявленных при секвенировании м-РНК (RNA-seq). Данные нейроны индуцируют пентраксины (NP1–3) и разделяются по основному рецептивному белку: так, NP1 экспрессирует MrgprD, NP2 связаны с белками MrgprA3 и MrgprC11, а нейроны NP3 экспрессируют наибольшее количество рецептивных белков – корецепторы IL-31 (IL-31RA и рецептор онкостатина М(OSMR)), и CYSLTR2, HTR1F, и S1PR1 [11–13].

Активация рецепторов зуда может быть связана с воздействием различных факторов зуда. Эти факторы делят на экзогенные (химические, физические и биологические) и эндогенные (образующиеся в результате работы различных органов и систем у человека и не связанные с нарушением их функционирования).

Важным эндогенным фактором является гистамин. В зависимости от чувствительности рецепторов к гистамину, нейроны кожного зуда делят на гистаминергические и негистаминергические. Помимо этого изменять чувствительность нейронов могут эндогенные продукты, различные медиаторы кожного зуда, выделяемые иммунокомпетентными клетками (тучными клетками, дендритными, Т-клетками CD4+ и др.). Специфические нейропептиды воздействуют на сенсорные нейроны, что приводит к перезапуску цикла зуд/царапание [14].

Перечислим основные факторы развития кожного зуда у больных АтД.

Дефекты в иммунной системе, связанные с развитием воспалительной реакции в коже с привлечением Т-лимфоцитов. Доказано, что в период формирования АтД у ребенка преобладает Th2- иммунный ответ со стимуляцией определенных цитокинов Th2- направления и гиперпродукцией IgE. При хронизации АтД отмечается переключение с Th2- на Th1-иммунный ответ [15]. Ключевыми цитокинами патофизиологического механизма АтД являются IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 и ИФН-γ, передающие команду в клеточное ядро с помощью сигнальной системы JAK/STAT, (JAK-1) [16]. В большинстве исследований показана ведущая роль IL-4 в разви...

Евдокимов Е.Ю., Свечникова Е.В., Понежева Ж.Б., Горелова Е.А.