Особенности наследования тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1 от женщин с преждевременной недостаточностью яичников: серия случаев

Актуальность: В последние годы особый клинический интерес представляет потенциал передачи последующему поколению аномального числа триплетных CGG повторов в гене FMR1 в качестве биомаркера наследования преждевременного старения яичников.
Цель: Анализ особенностей здоровья детей, рожденных от матерей с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), имеющих нарушение числа тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1.
Материалы и методы: В проспективное одноцентровое исследование серии непоследовательных случаев были включены 90 женщин в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст составил 33,5 года) с ПНЯ, которым было проведено определение CGG повторов в гене FMR1. На втором этапе исследования было проведено изучение числа CGG тринуклеотидов 27 детей, рожденных от носительниц аномального числа триплетных CGG повторов в гене FMR1.
Результаты: В 66,7% случаев у потомства были выявлены различные числовые нарушения в гене FMR1. В 7,4% случаев (2/27) наблюдается неблагоприятный исход наследования за счет формирования у сыновей синдрома Мартина–Белл вследствие экспансии тринуклеотидных повторов от носительниц премутационных аллелей. Стабильное наследование премутации в гене FMR1 наблюдается в 22,2% случаев (6/27), при этом, у девочек в сравнении с матерями отмечается тяжелый фенотип ПНЯ с ранним дебютом заболевания.
Заключение: Носительницам премутационных аллелей в гене FMR1 показано медико-генетическое консультирование с последующим решением вопроса о достижении беременности за счет донорских яйцеклеток или эмбрионов в программе ВРТ.

Вклад авторов: Рштуни С.Д. – обзор литературы; Марченко Л.А., Рштуни С.Д. – концепция и дизайн исследования, написание текста; Кузнецова М.В., Рштуни С.Д. – сбор и обработка материала; Зарецкая Н.В., Кузнецова М.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России (регистрационный номер 5 от 14.04.2016 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Рштуни С.Д., Зарецкая Н.В., Кузнецова М.В. Марченко Л.А. Особенности наследования тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1 от женщин с преждевременной недостаточностью яичников: серия случаев.
Акушерство и гинекология. 2023; 3: 91-98
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.285

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – мультифакторная патология, в этиопатогенезе которой существенная роль принадлежит генетическим нарушениям [1, 2]. Моногенные формы ПНЯ наследуются в соответствии с законом Менделя. При этом, в большинстве случаев имеет место аутосомно- рецессивный тип наследования с низким риском повторения у потомства. В настоящее время известно более 20 моногенных форм ПНЯ, зарегистрированных в международной медицинской базе наследственных заболеваний OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, менделевское наследование у человека), среди которых ведущая роль принадлежит гену FMR1 [3]. Известно, что наибольшее значение для прогноза потомства представляют Х-сцепленные рецессивные формы синдрома ПНЯ. Ген FMR1 (fragile mental retardation) – ген умственной отсталости картирован на длинном плече Х хромосомы в локусе Хq27.3. В 5’ нетранслируемой области его 1-го экзона содержатся тринуклеотидные CGG повторы [4, 5].

Ген FMR1 экспрессируется в ооците, в гранулезных и лютеиновых клетках, а также в нейронах [5]. Недостаточность выработки белка FMRP (fragile X mental retardation protein) вследствие мутации в гене FMR1 лежит в основе патологии фолликулогенеза, приводя к ановуляции. При этом, в ЦНС наблюдается расстройство нейрогенеза с исходом в когнитивные нарушения и умственную отсталость. Экспансия тринуклеотидных CGG-повторов (более 200) сопровождается аномальным метилированием и отсутствием экспрессии гена FMR1 [6]. Вышеуказанная нестабильность тринуклеотидов может приводить к формированию нескольких генетических синдромов – преждевременная недостаточность яичников I типа (Premature Ovarian Failure 1), синдром Мартина–Белл (FRAXA, Х-сцепленная умственная отсталость) и синдром тремора и атаксии (Fragile X associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS).

Согласно российским и международным рекомендациям, всем женщинам с ПНЯ и их родственницам, в настоящее время следует определять CGG повторы в гене FMR1 [7 ,8].

В практике гинекологов в Российской Федерации за норму принят средний диапазон распределения CGG повторов от 28 до 36 тринуклеотидов [9]. Согласно данным Американского колледжа медицинской генетики (ACMG), рассматриваются три варианта нарушений числа CGG повторов в гене FMR1 – «истинная» мутация (синдром ломкой Х-хромосомы, число повторов более 200), премутация гена FMR1 (55–199 тринуклеотидов) и их значения в пределах «серой зоны» (45–54 повторов) [10]. Помимо вышеуказанной классификации, по данным Gleicher N. et al., аллели менее 28 тринуклеотидов расцениваются как «короткие повторы», в то время как диапазон в пределах 37–44 – как удлинение CGG повторов [11].

Частота встречаемости премутации в гене FMR1 имеет выраженные половые различия, у женщин 1:180–1:259, в то время как, у мужчин 1:230– 1:810 случаев [12]. При семейной преждевременной недостаточности яичников ее распространенность составляет 11,5%, а при спорадической форме – 3,2% [10, 13]. Впервые в 1994 г. Schwartz C.E. et al. в многоцентровом исследовании продемонстрировали, что у носительниц премутации в гене FMR1 менопауза наступала в возрасте до 40 лет в три раза чаще, чем в группе контроля [14]. В 2004 г. обнаружено, что у больных с увеличением длины триплетных повторов в гене FMR1, вплоть до премутации гена, выявлено статистически значимое повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижение уровней ингибина А и В, не соответствующие их возрастной норме в сочетании со снижением овариального резерва. При этом, только в 16–25% случаев у носительниц премутации гена FMR1 развивается ПНЯ [15]. На протяжении последних десяти лет Gleicher N. et al. также доказано формирование ПНЯ как при коротких триплетных повторах гена FMR1, так и у носительниц тринуклеотидов в пределах «серой зоны» [11]. Таким образом, на сегодняшний день в качестве биомаркера прогнозирования преждевременного старения яичников, возможно, использовать наличие числовых нарушений CGG повторов в гене FMR1.

В доступной литературе крайне мало исследований, посвященных анализу особенностей формирования репродуктивного, соматического и неврологического статуса у детей, рожденных от матерей с ПНЯ носительниц аномального числа в гене FMR1.

Цель исследования: оценка особенностей здоровья детей, рожденных от матерей с ПНЯ с учетом наследования аномального числа CGG повторов в гене FMR1.

Материалы и методы

Проспективное одноцентровое исследование серии непоследовательных случаев проведено на базе отделения гинекологической эндокринологии и института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. В исследование были включены 90 женщин с ПНЯ, проходившие обследование и/или лечение, в соответствии с нашей клинической деятельностью. Набор пациентов проводился с 2018 по 2021 гг. Диагноз ПНЯ был установлен на основании Российских клинических рекомендаций [8]. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, регистрационный номер 5 от 14.04.201...

Рштуни С.Д., Зарецкая Н.В., Кузнецова М.В., Марченко Л.А.