Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии

31.01.2015
1094

ГБОУ Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, лечебный факультет, кафедра акушерства и гинекологии № 1, Москва, 119991 Россия, Москва, ул. Трубецкая, 8

Цель исследования. Изучение функционального состояния эндотелия сосудов у беременных с преэклампсией (ПЭ) для оптимизации оценки ее степени тяжести и эффективности проводимой терапии.
Материал и методы. Когортное проспективное исследование 88 пациенток: 62 женщины с ПЭ (основная группа), 26 женщин с физиологическим течением беременности и родов (контрольная группа). Маркеры эндотелиальной дисфункции (TNF-α, VCAM, ICAM, VEGF, PIGF, sFlt-1 и NSE) определялись в сыворотке крови пациенток методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) до начала терапии, на фоне терапии и в первые 5–6 дней после родов, В группе контроля исследование маркеров проводилось c 8 недель беременности 1 раз в месяц и в первые 5–6 дней после родов.
Результаты. При развитии и нарастании тяжести ПЭ выявлено достоверное снижение VEGF, PIGF и увеличение sFlt-1, TNF-α, VCAM, ICAM, NSE и TNF-α по сравнению со здоровыми беременными женщинами. На фоне терапии умеренной ПЭ отмечено снижение TNFα, VCAM и NSE, менее значительное уменьшение ICAM, sFlt-1 и повышение VEGF и PIGF, однако концентрации исследуемых маркеров оставались патологическими и достоверно превышали те же показатели в контрольной группе. Терапия тяжелой ПЭ неэффективна. После родоразрешения пациенток с ПЭ ко 2–5-м суткам происходит нормализация параметров исследуемых маркеров.
Заключение. Преэклампсия характеризуется развитием и постепенным прогрессированием «гестационного» эндотелиоза, который заканчивается только с прекращением патологической беременности.

Преэклампсия (ПЭ) традиционно рассматривается как состояние, которое полностью исчезает после родоразрешения, однако последние данные свидетельствуют о существенном влиянии перенесенной во время беременности ПЭ и эклампсии на состояние здоровья как матери, так и ее ребенка в последующие годы жизни [1–8].

С недавнего времени ПЭ считается одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут манифестировать спустя 10–15 лет после беременности, осложненной ПЭ и эклампсией [5–9]. При этом отмечена прямая зависимость между степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и тяжестью перенесенной ПЭ, особенно ранней [5, 10].

Дети, родившиеся у матерей с ПЭ, особенно маловесные, также имеют повышенный риск развития раннего атеросклероза, инсульта, ишемической болезни сердца и метаболического синдрома во взрослом возрасте [5, 7].

Этиология ПЭ до настоящего времени остается предметом дискуссий. Ведущие теории развития данного осложнения беременности базируются на процессах неполноценного ремоделирования маточно-плацентарных артерий и ишемии плаценты, окислительного стресса, чрезмерного провоспалительного ответа, генетической предрасположенности и иммунологической нетолерантности между матерью и плодом. Целый каскад событий в цепи патогенеза ПЭ в конечном итоге приводит к развитию системной эндотелиальной дисфункции, которая и является основой симптоматических проявлений [11, 12].

Как было показано в нескольких исследованиях, материнская эндотелиальная дисфункция развивается еще до клинических проявлений ПЭ и сохраняется после родоразрешения до 3 лет в сосудах макроциркуляции [6, 8] и до 25 лет – в сосудах микроциркуляции [1, 3, 4]. Повышение системных биомаркеров эндотелиальной дисфункции (в основном маркеров эндотелиального повреждения и воспаления) регистрируется в интервале от 6 недель до 20 лет после перенесенной ПЭ [2, 3].

Эндотелий, как известно, активный эндокринный орган, диффузно рассеянный во всех органах и тканях, обладающий высокой метаболической и биологической активностью. Общий вес эндотелия в организме взрослого человека составляет в среднем 1,6–1,8 кг, что превышает даже массу печени [13]. Функции эндотелия крайне многообразны: регуляция сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтез факторов воспаления и их ингибиторов, барьерные функции [13]. Факторы, синтезируемые и накапливаемые в эндотелии – это по существу агонисты и антагонисты, которые в норме находятся в состоянии тонкого баланса и гармонии: тромбогенные – атромбогенные, ангиогенные – антиангиогенные, провоспалительные – противовоспалительные, активаторы адгезии лейкоцитов, тромбоцитов – их ингибиторы, вазоконстрикторы – вазодилататоры [14, 15]. Многие факторы (гипоксия, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышение уровней асимметричного диметиларгинина, цитокины, циркулирующие иммунные комплексы и др.) могут привести к срыву физиологического равновесия с развитием эндотелиальной дисфункции.

Эндотелиальная дисфункция – термин, используемый для обозначения системных изменений нормального (фенотипически здорового) эндотелия к поврежденному, который не способен поддерживать сосудистый гомеостаз [15]. При этом происходит функциональный сдвиг в сторону вазоконстрикции, гиперкоагуляции, провоспалительному и антиангиогенному состоянию, угнетению репарации поврежденных клеток и тканей, повышенной адгезии и агрегации форменных элементов крови [1, 5, 15].

Эндотелиальная дисфункция регистрируется при многих соматических заболеваниях и патологических состояниях на очень ранних стадиях их развития – сахарный диабет, атеросклероз, сепсис, хронические почечные заболевания, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, легочная гипертензия, а также в процессе естественного старения на фоне эстрогенного дефицита [15].

Изучению патофизиологических механизмов развития эндотелиальной дисфункции, а также прогнозированию и диагностике ПЭ с помощью определенных маркеров посвящено большое количество исследований. Описаны маркеры почечной и эндотелиальной дисфункции, нарушения метаболического статуса, окислительного стресса, повреждения плаценты, гемолиза и воспаления [14, 15]. Активно изучается вопрос о возможности оценки выраженности эндотелиальной дисфункции и повреждения с помощью клеточных маркеров – микрочастиц (безъядерных фрагментов поврежденных эндотелиоцитов), циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов и клеток-предшественников эндотелиальных клеток [15].

Идеальный биохимический маркер должен обладать четкими характеристиками – играть центральную роль в патогенезе, иметь высокую чувствительность и специфичность для данного заболевания, определяться в биологических средах до клинических проявлений, коррелировать с тяжестью заболевания, отсутствовать у здоровых, а также быть доступным для исследования [14]. Однако до настоящего времени не найден конкретный высокочувствительный и специфичный маркер, поэтому оценка тяжести эндотелиальной дисфункци...

Список литературы

1. Evans C.S., Gooch L., Flotta D., Lykins D., Powers R.W., Landsittel D. et al. Cardiovascular system during the postpartum state in women with a history of preeclampsia. Hypertension. 2011; 58(1): 57-62.
2. Freeman D.J., McManus F., Brown E.A., Cherry L., Norrie J., Ramsay J.E. et al. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia. Hypertension. 2004; 44(5): 708-14.
3. Kvehaugen A.S., Dechend R., Ramstad H.B., Troisi R., Fugelseth D., Staff A.C. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia. Hypertension. 2011; 58(1): 63-9.
4. Lampinen K.H., Rönnback M., Kaaja R.J., Groop P.H. Impaired vascular dilatation in women with a history of pre-eclampsia. J. Hypertens. 2006; 24(4): 751-6.
5. Lazdam M., Davis E.F., Lewandowski A.J., Worton S.A., Kenworthy Y., Kelly B., Leeson P. Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia: a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment. J. Pregnancy. 2012; 2012: 704146.
6. Mosca L., Benjamin E.J., Berra K., Bezanson J.L., Dolor R.J., Lloyd-Jones D.M. et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women – 2011 update: a guideline from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123(11): 1243-62.
7. Uzan J., Carbonnel M., Piconne1 О., Asmar R., Ayoubi J.-M. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis and management. Vasc. Health Risk Manag. 2011; 7: 467-74.
8. Yinon Y., Kingdom J.C., Odutayo A., Moineddin R., Drewlo S., Lai V. et al. Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction: insights into future vascular risk. Circulation. 2010; 122(18): 1846-53.
9. Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. Br. Med. J. 2007; 335(7627): 974-7.
10. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M., Lie R.T. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. Br. Med. J. 2001; 323(7323): 1213-7.
11. George E.M., Granger J.P. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia. Am. J. Hypertens. 2011; 24(9): 964-9.
12. Sezer S.D., Küçük M., Yenisey C., Yüksel H., Odabaşı A.R., Türkmen M.K. etal.Comparison of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal and umbilical cord blood in early-and late-onset pre-eclampsia. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(8): 628-32.
13. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: Изд-во СПбГМУ; 2003. 181 с.
14. Anderson U.D., Olsson M.G., Kristensen K.H., Akerström B., Hansson S.R. Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta. 2012; 33(Suppl.): S42-7.
15. Burger D., Touyz R.M. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells, and circulating endothelial cells. J. Am. Soc. Hypertens. 2012; 6(2): 85-99.
16. Marusic J., Prusac I.K., Tomas S.Z., Karara J.R., Roje D. Expression of inflammatory cytokines in placentas from pregnancies complicated with preeclampsia and HELLP syndrome. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013; 26(7): 680-5.
17. Lamarca B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during pre-eclampsia. Minerva Ginecol. 2012; 64(4): 309-20.
18. Eiland E., Nzerue C., Faulkner M. Preeclampsia 2012. J. Pregnancy. 2012; 2012: 586578.
19. Kingdom J.C., Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011; 118(18): 4780-8.
20. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(8): 2281-4.
21. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Медицина; 2000. 416 с.
22. ВОЗ. Материнская смертность. Информационный бюллетень N°348. Май 2012 г. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs348/ru/index.html
23. Smith G.C., Crossley J.A., Aitken D.A., Jenkins N., Lyall F., Cameron A.D. et al. Circulating angiogenic factors in early pregnancy and the risk of preeclampsia, intrauterine growth restriction, spontaneous preterm birth, and stillbirth. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1316-24.
24. Erez O., Romero R., Espinoza J., Fu W., Todem D., Kusanovic J.P. et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2008; 21(5): 279-87.
25. Slavik L., Prochazkova J., Prochazka M., Simetka O., Hlusi A., Ulehlova J. The pathophysiology of endothelial function in pregnancy and the usefulness of endothelial markers. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. 2011; 155(4): 333-8.
26. Soto E., Romero R., Kusanovic J.P., Ogge G., Hussein Y., Yeo L. et al. Late-onset preeclampsia is associated with an imbalance of angiogenic and anti-angiogenic factors in patients with and without placental lesions consistent with maternal underperfusion. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012; 25(5): 498-507.
27. Laskowska M., Laskowska K., Leszczyńska-Gorzelak B., Oleszczuk J. Are the maternal and umbilical VEGF-A and SVEGF-R1 altered in pregnancies complicated by preeclampsia with or without intrauterine foetal growth retardation? Preliminary communication. Med. Wieku Rozwoj. 2008; 12(1): 499-506.
28. Chaitanya G.V., Cromer W., Wells S., Jennings M., Mathis J.M., Minagar A., Alexander J.S. Metabolic modulation of cytokine-induced brain endothelial adhesion molecule expression. Microcirculation. 2012; 19(2): 155-65.

Об авторах / Для корреспонденции

Сидорова Ираида Степановна, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, лечебный факультет, кафедра акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 248-67-29
Никитина Наталья Александровна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, ГБОУ ВПО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (916) 940-39-34. E-mail: natnikitina@list.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь