Особенности профиля сывороточных аутоантител к гормонам репродуктивной системы и стероидогенным ферментам у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и без эндометриоза

Женское бесплодие – актуальная проблема репродуктивной медицины, сопряженная с ростом числа пациенток и необходимостью применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Прослеживается устойчивая связь бесплодия с эндометриозом, характеризующимся широким спектром аутоантител, в частности к гормонам.
Цель: Сравнительное изучение профиля аутоантител к гормонам репродуктивной системы и стероидогенным ферментам у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и без эндометриоза. 
Материалы и методы: С использованием иммуноферментного анализа определяли сывороточные антитела к стероидным и гонадотропным гормонам, антимюллерову гормону (АМГ), стероидогенным ферментам (21-гидроксилазе, ароматазе, ферменту, расщепляющему боковую цепь холестерина) у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (группа 1, n=44) и без эндометриоза (группа 2, n=44) перед циклом ВРТ.
Результаты: В группе 1 наблюдалась высокая частота выявления IgG к эстрадиолу, прогестерону и ароматазе (>20%), тогда как в группе 2 отмечалась высокая частота IgG к ФСГ и АМГ (>30%). При сравнении двух групп более часто выявлялись IgG к эстрадиолу в группе 1 и IgG к АМГ – в группе 2. У 9 из 10 женщин со сниженным овариальным резервом были найдены IgG к гормонам и стероидогенным ферментам.
Заключение: Выявленные особенности профиля аутоантител будут способствовать повышению эффективности обследования, персонифицированному назначению терапии и оптимизации программ ВРТ. Необходимы проспективные исследования для оценки влияния аутоантител на репродуктивные исходы и выбора эффективной иммуносупрессивной и иммунной терапии.

Вклад авторов: Менжинская И.В., Павлович С.В., Долгушина Н.В. – концепция и дизайн исследования; 
Менжинская И.В., Ермакова Д.М. – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; Павлович С.В., Долгушина Н.В. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках государственного задания № 122020900125-8 «Разработка дифференцированного подхода к ведению пациенток репродуктивного возраста с различными формами эндометриоза».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ 
«НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Менжинская И.В., Ермакова Д.М., Павлович С.В., Долгушина Н.В. 
Особенности профиля сывороточных аутоантител к гормонам репродуктивной системы и 
стероидогенным ферментам у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и без эндометриоза.
Акушерство и гинекология. 2024; 12: 128-138
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.296

Женское бесплодие представляет серьезную проблему современной репродуктивной медицины; ежегодно отмечается значительный прирост пациенток с установленным диагнозом бесплодия. В 2023 г. в России этот диагноз впервые был выставлен более чем 65 000 женщин, а суммарное число женщин с бесплодием превысило 250 000 [1]. При этом для реализации репродуктивной функции пациенток широко применяются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Согласно данным Отчета Регистра ВРТ «Российской Ассоциации Репродукции Человека», суммарное число циклов ВРТ, проведенных в России, в 2022 г. превысило 170 000, что составило примерно 1200 циклов ВРТ на 1 млн населения [2] и было несколько выше, чем в 2019 г. (1100 циклов на 1 млн населения) [3].

Эпидемиологические и клинические исследования демонстрируют устойчивую связь бесплодия с эндометриозом. По имеющимся данным, у пациенток с эндометриозом риск бесплодия выше в 2–4 раза по сравнению с общей популяцией [4]. С другой стороны, вероятность наличия эндометриоза у пациенток с бесплодием составляет около 50%. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие выявляется более чем у половины женщин, подвергшихся лапароскопическому вмешательству в связи с бесплодием [5].

Эндометриоз является многофакторным заболеванием, которое напрямую и косвенно влияет на фертильность, часто поражает яичники и оказывает пагубное влияние на их функцию [6]. По данным недавних систематических обзоров, у пациенток с эндометриомами наблюдается значительное снижение количества антральных фолликулов [7], а также более низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ), характеризующего овариальный резерв, по сравнению со здоровыми женщинами и пациентками с неэндометриоидными доброкачественными кистами яичников [8]. По данным ряда исследований, эндометриоз может приводить к ухудшению качества ооцитов, эмбрионов и исходов в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [6].

Несмотря на признанную клиническую связь между эндометриозом и бесплодием, точные механизмы, участвующие в развитии бесплодия, до конца не изучены. Важно отметить, что эндометриоз ассоциируется с комплексными нарушениями в иммунной системе, с изменениями системного и местного иммунитета, функциональными нарушениями эффекторных и антигенпрезентирующих клеток [9]. При эндометриозе часто наблюдаются поликлональная активация B-лимфоцитов, повышенная продукция аутоантител и цитокинов, клеточно-опосредованные аномалии, сопутствующие аутоиммунные заболевания, при этом отмечаются эффекты от применения иммуномодуляторов [10, 11]. В связи с этим эндометриоз в последнее время рассматривается как аутоиммунное заболевание.

Систематический анализ результатов исследований, изучающих влияние на исходы программ ЭКО 5 типов аутоантител, а именно антитиреоидных, антифосфолипидных, антинуклеарных, антител, воздействующих на репродуктивную систему, и антител, ассоциированных с целиакией, показал, что большинство аутоантител значительно влияют на частоту выкидышей, тогда как их влияние на клиническую беременность и частоту живорождения различается в зависимости от типа аутоантител [12].

Антиовариальные антитела (АОА), включающие антитела к множеству мишеней яичников на белковом и гистологическом уровнях, были найдены у 30% пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) и 26% пациенток в программах ЭКО [13]. По мнению авторов, тестирование на AOA до вступления в цикл ЭКО имеет важное значение для прогнозирования репродуктивных исходов, назначения иммуносупрессивной терапии, которая может обеспечить эффективность программы ЭКО, сократить трудозатраты врача и материальные расходы пациенток.

В настоящее время продолжаются исследования аутоиммунных механизмов в развитии эндометриоза, ПНЯ, неудач в программах ВРТ. Недавно показано диагностическое и патогенетическое значение при эндометриозе аутоантител к эндометриальным антигенам, к стероидным и гонадотропным гормонам [14]. При ПНЯ выявлено высокое диагностическое значение аутоантител к основным стероидогенным ферментам цитохрома P450 (ароматазе (CYP19A1), ферменту, расщепляющему боковую цепь холестерина (CYP11A1), 21-гидроксилазе (CYP21A2)), катализирующим определенные этапы биосинтеза стероидных гормонов в яичниках, коре надпочечников и других тканях [15].

Особый интерес представляет исследование профиля аутоантител к наиболее важным гормонам репродуктивной системы, в том числе вырабатываемым в яичниках, включая АМГ, который продуцируется гранулезными клетками преантральных и антральных фолликулов, имеет высокую прогностическую значимость при оценке овариального резерва, оказывает воздействие на ось гипоталамус-гипофиз-гонады и относится к нейроэндокринным регуляторам фертильности [16, 17].

В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования было сравнительное изучение профиля аутоантител к гормонам репродуктивной системы и стероидогенным ферментам у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и без эндометриоза.

Материалы и методы

В исследование бы...

Менжинская И.В., Ермакова Д.М., Павлович С.В., Долгушина Н.В.