Особенности семейной формы болезни Альцгеймера с ранним началом

25.12.2018
12

1) Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2) Международное общество «Стресс под контролем», Москва, Россия; 3) НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва, Россия; 4) Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины, Москва, Россия; 5) ПКБ № 4 им. П.Б. Ганнушкина ДЗМ, Москва, Россия

Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее распространенная форма деменции в клинической практике. Хуже диагностируется ранняя форма БА в связи с редкой встречаемостью. В данной статье представлен актуальный обзор данных о частоте встречаемости, патоморфологии головного мозга, клинической картине, диагностике и медикаментозном лечении БА с ранним началом. Особое внимание уделено генетическим аспектам БА с аутосомно-доминантным типом наследования.

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, проявляющееся прогрессивным снижением памяти и других когнитивных функций вследствие гибели нейронов коры больших полушарий [1]. БА с ранним началом (до 65 лет) составляет 1–5% от всех случаев БА [2]. В США насчитывают примерно 200 тыс. пациентов с ранней формой БА, что как раз составляет около 4% от 5,7 млн больных БА [3]. В российских исследованиях данные о заболеваемости пациентов с БА с ранним началом отсутствуют. По данным Росстата, смертность от БА с ранним началом за 2012 г. у пациентов в возрасте 35–44, 45–54 и 55–64 года составила 0,005, 0,038 и 0,330 на 100 тыс. населения соответственно [4]. Актуальность проблемы заключается не только в том, что ранняя форма хуже диагностируется в связи с редкой встречаемостью, протекает более быстро и агрессивно, а также длительно осознается пациентом по сравнению с БА с поздним началом (табл. 1), но и в том, что пациентами становятся лица трудоспособного возраста, что способствует формированию разнообразных психологических, социальных и экономических проблем [5].

В настоящее время понятие БА с ранним началом расширено и дополнено. БА с ранним началом может иметь как семейную, так и спорадическую формы [6]. Причем около половины случаев семейной формы БА с ранним началом приходится на аутосомно-доминантную форму [7]. Семейная форма БА может относиться к заболеванию не только с ранним, но и с поздним началом (после 65 лет). Причем часть случаев семейной формы БА с поздним началом приходится также на аутосомно-доминантную форму [8]. Таким образом, существует несколько сходных, в определенной степени перекрывающихся состояний: семейная форма БА (FAD – Familial Alzheimer’s Disease) [9], БА с ранним началом (EOAD – Early-Onset Alzheimer’s Disease) [10], семейная форма БА с ранним началом (EOFAD – Early-onset familial Alzheimer’s disease) [11], аутосомно-доминантная БА (ADAD – autosomal dominant Alzheimer’s disease) [12] и аутосомно-доминантная форма БА с ранним началом (ADEOAD – early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease) [13].

В настоящей статье речь пойдет о семейной форме БА с ранним началом, включая аутосомно-доминантную форму.

БА с ранним началом обычно начинается в возрасте от 35 до 65 лет. Средний возраст больных составляет 54–56 лет, средняя продолжительность жизни после установления диагноза – 8–10 [15]. Заболевание сопровождается прогрессирующим нарушением памяти, интеллектуальной деятельности и высших корковых функций, приводит к развитию тотальной деменции с синдромами афазии, апраксии и агнозии [16]. Возможно проявление зрительной дисфункции и дискалькулии [17].

Также, по данным И.В. Колыхалова (2016), у 60% пациентов на том или ином этапе развития заболевания имеют место поведенческие и психопатологические расстройства следующих групп:

  1. Психотические расстройства (бредовые – 31%, зрительные и слуховые галлюцинации – 13 и 10% соответственно);
  2. Аффективные расстройства (депрессия – более 50%, тревога – от 24 до 65%, апатия – от 19 до 76%);
  3. Поведенческие нарушения (агрессия – 6%, двигательное беспокойство [аберрантное моторное поведение] – 12–84%) [18].

Патоморфологическая картина характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, c расширением корковых борозд и желудочковой системы. При микроскопическом исследовании отмечается массивная утрата нейронов коры мозга, гиппокампа, а также базального ядра Мейнерта и голубого пятна ствола мозга. У сохранившихся нейронов выявляется дегенерация дендритов [19].

В связи с тем что семейная форма БА может дебютировать в разное время (быть БА с ранним или поздним началом), исследователи уделяют большое внимание этиологическим факторам развития заболевания. Считается, что чем позже наступает БА, тем больше доминируют факторы старения и окружающей среды (лентивирусы, дефекты энергетического метаболизма, недостаточность нейротрофических факторов, эксайтотоксичность, митохондриальные дефекты, нейротоксичность микроэлементов и окислительный стресс [20]) и тем меньше влияет генетическая предрасположенность. А чем раньше возраст начала, тем БА будет больше определяться детерминированной мутацией в одном гене [21].

Генетические аспекты БА с ранним началом

БА с ранним началом – заболевание практически с полной генетической детерминированностью, наследуемость составляет от 92 до 100% [22].

У 35–60% пациентов с БА с ранним началом обнаруживается не менее одного родственника первой степени родства с данным заболеванием (т.е. семейная форма БА с ранним началом), причем у 10–15% пациентов с семейной БА с ранним началом отмечается аутосомно-доминантный тип наследования [23]. Аутосомно-доминантная форма БА с ранним началом составляет 0,5% от всех случаев БА [9].

Почти у 50% родственников пациентов с симптомами аутосомно-доминантной формы БА с ранним началом выявляются мутации в следующих генах [24] (табл. 2):

  • ген белка – предшественника амилоида (APP – amyloid precursor protein) локализован на 21-й хромосоме; тип наследования аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью;
  • ген белка пресенилина 1 (PSEN1 – presenilin protein 1) локализован на 14-й хромосоме; тип наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью;
  • ген белка пресенилина 2 (PSEN2 – presenilin protein 2), локализующегося на 1-й хромосоме; тип наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью.

Мутации гена PSEN1 ответственны за 75–80% случаев развития БА с ранним началом, мутации генов APP и PSEN2 – за 20–15% и <5% случаев соответственно [24].

Большинство мутаций пресенелина – однонуклеотидные замены, однако также описаны мелкие делеции и инсерции. Мутации PSEN1 и PSEN2 вызывают изменение аминокислотной последовательности белка с кластеризацией трансмембранных доменов и гидрофильных петель; 75% мутаций гена APP – это миссенс-мутации, расположенные в пределах 16-го и 17-го экзонов в сайте расщепления β- и γ-секретаз. Оставшиеся 25% мутаций гена APP представлены дупликациями. Мутации одного из этих трех генов в настоящее время служат единственными факторами, позволяющими достоверно прогнозировать развитие БА.

К настоящему времени выявлено около 253 различных патогенных мутаций гена PSEN1, 48 мутаций гена PSEN2 и 58 – (или удвоение) гена APP при аутосомно-доминантной форме БА с ранним началом [25]. Почти половина семей, удовлетворяющих критериям аутосомно-доминантной формы БА с ранним началом, служат носителем одной из этих мутаций. Генетический дефект, лежащий в основе возникновения остальных 50% случаев аутосомно-доминантной БА с ранним началом, остается неизвестным, что указывает на наличие других генетических и/или этиологических факторов [26].

Если говорить о спорадической, а не семейной (аутосомно-доминантной) форме БА с ранним началом, то она составляет 50% от всех случаев БА с ранним началом [27]. Такие пациенты не имеют семейного анамнеза, но после генетического тестирования у них могут быть выявлены известные мутации в одном из трех доминирующих (первичных) генов – PSEN1, PSEN2 или APP. Также может быть обнаружена неизвестная мутация в одном из этих трех генов. Однако не всегда возможно определить причину, т.к. мутация может произойти в гене, роль которого в возникновении БА еще не доказана, кроме того, причина может быть связана с эпигенетическими нарушениями [28].

Помимо трех рассмотренных выше первичных генов существуют и вторичные. Наиболее изученный – ген ApoE (apolipoprotein E), который играет жизненно важную роль в транспортировке липидов и холестерина, опосредует синаптическую пластичность, синаптогенез и воспаление [29]. Ген ApoE расположен в хромосоме 19 и состоит из 3 основных изоформ: e2, e3 и e4. Изоформа e4 гена ApoE служит фактором риска БА [30]. Выявление двух аллелей ApoE4 (гомозиготный носитель) приводит к увеличению вероятности развития БА в 10–12, а одной аллели (гетерозиготный носитель) – в 3 раза, но на основе APP или PSEN2 (но не PSEN1) совместно с носительством гена ApoE4 заболевание наступает в более молодом возрасте [32] по сравнению с пациентами с более нейтральным ApoE3 или защитным ApoE2 (снижает риск развития БА [33]).

Механизм, в результате которого ApoE4 увеличивает риск БА, до конца не изучен. Исследования на животных и человеке демонстрируют, что ApoE может влиять на синтез, разрушение и агрегацию β-амилоида. ApoE4 показывает меньшую эффективность в удалении амилоида β42, в результате чего он избыточно осаждается в нейронах головного мозга [34].

Таким образом, исследование пациентов с аутосомно-доминантной формой БА с ранним началом имеет огромное значение для понимания механизмов прогрессирования заболевания от состояния «отсутствия когнитивных нарушений» до «деменции» [35]. Кроме того, в связи почти со 100%-ной пенетрантностью лонгитудинальное наблюдательное исследование пациентов с мутациями, приводящими к аутосомно-доминантной БА с ранним началом, могут позволить проследить клиническую динамику БА от доклинической стадии до фазы умеренного когнитивного снижения (MCI – mild cognitive impairment), а затем деменции [36–38].

Клиническая картина семейной формы БА с ранним началом

Среди типичных клинических симптомов ранней аутосомно-доминантной БА наиболее распространена амнезия. Это характерно для пациентов с мутациями во всех трех генах и дупликацией гена APP. Что касается отдельных мутаций, то среди типичных симптомов при мутации в гене PSEN1 наиболее распространена афазия, среди мутаций в гене PSEN2 и APP – дезориентация, среди дупликаций в гене APP – апраксия. В случае нетипичных клинических проявлений при мутации в генах PSEN1 и APP преобладает миоклонус, в гене PSEN2 и при дупликации гена APP – эпилептические приступы.

Так, в исследовании Y.F. Shea et al. (2016) было выявлено, что амнезия наблюдалась у 84,2% пациентов с мутациями в гене PSEN1, 87,9% – в гене PSEN2, 81,7% – в гене APP и 85,7% случаев при дупликации гена APP. Апраксия наблюдалась у 14,6%, 24,2; 18,3 и 42,8% пациентов при мутации в генах PSEN1, PSEN2, APP и дупликации APP соответственно; афазия – у 30,6%, 21,2; 20,7 и 28,6% соответственно; нарушение ориентации в пространстве – у 19,0%, 36,3; 29,3 и 35,7% соответственно; эпилептические приступы – у 29,4%, 15,2; 15,9 и 66,7% пациентов соответственно [9].

Патофизиология БА с ранним началом

Хотя теория амилоидного каскада – всего лишь один из нескольких возможных механизмов, объясняющих патогенез БА (например, тау-белок, гипотеза оксидантного стресса, воспалительная теория), только отложением амилоида нельзя объяснить возникновение БА. Взаимосвязь генов PSEN1/PSEN2/APP с синтезом и метаболизмом амилоида свидетельствует о том, что теория амилоидного каскада играет более важную роль в патогенезе аутосомно-доминантной БА с ранним началом по сравнению со спорадическими случаями БА [39, 40]. В соответствии с теорией амилоидного каскада БА cлужит следствием дисбаланса между образованием и клиренсом амилоида β [41]. При аутосомно-доминантной БА с ранним началом мутации PSEN1, PSEN2 или APP объединены общим патогенетическим механизмом, приводящим к увеличению образования амилоида β42 [42]. В норме белок APP расщепляется ферментом α-секретазой на одинаковые по величине полипептиды, которые не являются патогенными. При миссенс-мутациях или удвоениях гена APP соответствующий белок расщепляется β- и γ-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом длинные фрагменты (β42) нера-створимы и поэтому откладываются в паренхиме головного мозга и стенках церебральных сосудов [43]. Мутации гена APP, расположенные рядом с сайтом расщепления β-секретаз, приводят к повышению протеолиза β-сайта и повышению уровня как амилоида β40 (короткой цепи), так и амилоида β42 [44]. Напротив, мутации, расположенные в области сайта расщепления γ-секретазы, повышают образование амилоида β42 [45].

Пресенилины являются частью γ-секретазного комплекса и функционально вовлечены в протеолитическое расщепление белка – предшественника амилоида [43, 46]. Мутации генов PSEN1 или PSEN2 изменяют скорость расщепления белка – предшественника амилоида, что приводит к увеличению скорости образования амилоида β42 с высоким β42/β40 (длинная/короткая цепь) соотношением [43, 46]. Предполагается, что усиление токсического действия амилоида β42 запускает каскад патологических процессов, включая тау-гиперфосфорилирование, образование нейрофибриллярных клубочков, воспаление нервной ткани, потерю синаптических соединений и гибель нейронов, с возникающей в результате клинической картины деменции как проявление нейродегенеративных процессов [41].

Диагностика семейной формы БА с ранним началом

Для идентификации новых генов, связанных с семейной формой БА с ранним началом, нужны полные родословные семей пациентов, что не всегда возможно, т.к. пациент может не знать о наличии болезни у родственников первой степени. Ведь смерть человека от других причин может наступить раньше, чем клиническое проявление болезни, как правило, запаздывающее на 10–15 лет [47]. Постановка правильного диагноза в случае семейной формы заболевания крайне важна, т.к. далее необходимо предложить родственникам пациента пройти генетическое тестирование и при положительном результате начать раннюю профилактику, а затем своевременное лечение.

Сложность диагностики семейной БА с ранним началом заключается в ее вариабельности (см. рисунок), т.к., например, у одного члена семьи она может проявиться в возрасте 30 лет, у другого – 60. Кроме того, у разных членов одной семьи заболевание может проявляться разными клиническими симптомами: у одного пациента – парез и постепенный паралич нижних конечностей и лишь незначительные когнитивные нарушения, у другого – классическая симптоматика БА [48]. Такие различия служат результатом мутации во вторичных генах, которые предположительно изменяют эффект мутации в первичных генах БА, уменьшая или увеличивая время начала заболевания или создавая другую комбинацию симптомов [49].

Основные аспекты диагностики семейной формы БА с ранним началом:

  • генетическое тестирование, в т.ч. полногеномный поиск ассоциаций [51];
  • магнитно-резонансная томография головного мозга (атрофия медиальных отделов височной доли, миндалины, гиппокампа, задней части поясной извилины) [1];
  • позитронно-эмиссионная томография – ПЭТ (снижение метаболизма глюкозы в вышеуказанных отделах) [1];
  • новый метод прижизненной визуализации β-амилоида в головном мозге с помощью ПЭТ с применением радиоактивно-меченого аналога флуоресцентной краски тиофлавина T (PIB – Pittsburgh compound B) [52] (накопление амилоидного белка в церебральных структурах до развития симптомов нарушения памяти);
  • исследование цереброспинальной жидкости – ЦСЖ (увеличение концентрации тау-протеина и уменьшение концентрации β-амилоида) [53]. Концентрация β-амилоида в ЦСЖ у здоровых людей выше, чем у пациентов с БА, т.к. при развитии БА происходит накопление амилоидного белка в тканях головного мозга, а его концентрация в ЦСЖ снижается. Концентрация тау-протеина в ЦСЖ повышается вследствие гибели нейронов церебральных структур (то же можно видеть при инсульте, энцефалите, генерализованном эпилептическом припадке и т.д.) [1].

Медикаментозные методы лечения семейной формы БА с ранним началом

На сегодняшний день из-за низкого процента пациентов с семейной формой БА с ранним началом нет широкомасштабных клинических испытаний препаратов для данной категории больных. Поскольку патогенез и клинические признаки у пациентов с семейной формой БА с ранним началом схожи с таковыми при спорадической форме, общепринятой практикой является использование для лечения семейной формы симптоматических препаратов, эффективность которых доказана для спорадической формы БА с ранним началом.

Базисная терапия. К препаратам базисной симптоматической терапии при БА относят два класса лекарственных препаратов: ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, донепезил, галантамин и т.д.) и антагонисты N-метил D-аспартат (NMDA)-рецепторов (мематина гидрохлорид) [1].

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы необходимы из-за имеющегося дефицита ацетилхолина, т.к. ферменты, участвующие в его метаболизме, вовлекаются в амилоидогенез [47]. Лечение препаратами данной группы должно быть длительным и начинаться с высоких доз. Критерием эффективности терапии считается клинически доказанное улучшение когнитивных функций или отсутствие ухудшения в течение по крайней мере трех месяцев [54].

К дополнительным критериям эффективности относятся улучшение адаптации пациента в повседневной жизни, уменьшение выраженности эмоциональных и поведенческих расстройств, снижение дозировки или отказ от сопутствующих психотропных препаратов. В отсутствие терапевтического эффекта одного препарата его можно заменить на другой той же группы [55]. Распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, ощущение вздутия живота, снижение аппетита, потеря массы тела). С целью их предотвращения рекомендуют прием пролонгированных пероральных или трансдермальных форм препаратов [56].

Мемантина гидрохлорид оказывает влияние на NMDA-рецепторы, стабилизируя мембрану нейрона и уменьшая эксайтотоксичность [57]. Также данный препарат опосредованно влияет на состояние дофаминергических и ацетилхолинергических церебральных структур, повышая содержание ацетилхолина и дофамина, соответственно, уменьшая выраженность как преимущественно дофаминергических (скорость психических процессов), так и ацетилхолинергических (уровень внимания, способность к длительному удержанию внимания, память) когнитивных симптомов [58]. Побочные эффекты при приеме препарата, как правило, минимальны [59].

При наличии психических и поведенческих расстройств используют психотропные препараты: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства [60]. Однако серьезным недостатком традиционных (типичных) нейролептиков при лечении пациентов с БА считается высокий риск развития необратимых или малообратимых экстрапирамидных симптомов, а также периферических и центральных антихолинергических побочных эффектов. По этой причине нейролептики следует использовать только для лечения тяжелых расстройств. Также рекомендуется назначение препаратов, не обладающих (или обладающих минимальными) антихолинергическими свойствами [15].

Специфические методы лечения (иммунотерапия). В настоящее время созданы препараты, основанные на моно- и поликлональных антителах, аффинных к амилоиду β42. При использовании моноклональных антител амилоид β42 связывается в единый с ним комплекс и затем выводится из вещества головного мозга. Исследования последних лет позволили создать препараты, обладающие достаточной эффективностью, высокой аффинностью к β-амилоиду и низкой токсичностью [61]. В настоящее время наиболее известны три препарата: бапинейзумаб, соланезумаб и гантенерумаб [62]. Но достоверным клиническим эффектом обладает только гантенерумаб – первый препарат, полностью созданный на основе человеческих анти-Аβ-моноклональных антител [63]. Его действие основано на проникновении через гематоэнцефалический барьер с последующей активацией микроглии, запуском микроглиально-опосредованного фагоцитоза и как следствие – связыванием и удалением β-амилоида из вещества головного мозга. Согласно результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, препарат эффективен для пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА за счет достоверного уменьшения плотности церебральных амилоидных отложений в основной группе [64].

Заключение

БА – одна из наиболее распространенных форм деменции, затрагивающей более 26 млн человек во всем мире. По сравнению со спорадической БА семейная форма БА с ранним началом имеет некоторые отличительные особенности: ранний возраст начала, положительная семейная история, множество некогнитивных неврологических симптомов и более агрессивное течение заболевания. Существует выраженная фенотипическая гетерогенность среди различных мутаций семейной формы БА с ранним началом. Диагностика данной формы БА должна основываться на клиническом и семейном анамнезе, неврологических симптомах и обследованиях, особенностях биомаркеров, а также генотипировании. Новые терапевтические агенты, нацеленные на выведение β-амилоида, могут помочь в лечении данной категории пациентов.

Список литературы

1. Науменко А.А., Громова Д.О., Трофимова Н.В., Преображенская И.С. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):91–7.

2. Panegyres P.K., Chen H.Y., et al. Early-onset Alzheimer’s disease: a global cross-sectional analysis. Eur. J. Neurol. 2014;21(9):1149–54.

3. Alzheimer’s association. URL: https://www.alz.org/. 2018.

4. Ватолина М.А. Проблемы оценки смертности от болезни Альцгеймера в России. Здравоохранение Российской Федерации. 2015;59(4):20–4.

5. Seltzer B., Sherwin I. A comparison of clinical features in early- and late-onset primary degenerative dementia. One entity or two? Arch. Neurol. 1983;40(3):143–46.

6. Dorszewska J., Prendecki M., Oczkowska A., et al. Molecular Basis of Familial and Sporadic Alzheimer’s Disease. Curr. Alzh. Res. 2016;13(9):952–63.

7. Day G.S., Musiek E.S., Roe C.M., et al. Phenotypic Similarities Between Late-Onset Autosomal Dominant and Sporadic Alzheimer Disease: A Single-FamilyCase-Control Study. JAMA. Neurol. 2016;73(9):1125–32.

8. Abbate C., Arosio B., Cantatore A., et al. Familial late-onset Alzheimer’s disease: description of an Italian family with four affected siblings and one case of early-onset dementia in the preceding generation. Aging. Clin. Exp. Res. 2016;28(5):991–95.

9. Shea Y.F., Chu L.W., Chan A.O., et al. A systematic review of familial Alzheimer’s disease: Differences in presentation of clinical features among three mutated genes and potential ethnic ifferences. J. Formos. Med. Assoc. 2016;115(2):67–75.

10. Dai M.H., Zheng H., Zeng L.D., Zhang Y. The genes associated with early-onset Alzheimer’s disease. Oncotarget. 2017;15:15132–43.

11. Wu L., Rosa-Neto P., Hsiung G.Y., et al. Early-onset familial Alzheimer’s disease (EOFAD). Can. J. Neurol. Sci. 2012;39(4):436–45.

12. Müller S., Preische O., Sohrabi H.R., et al. Relationship between physical activity, cognition, and Alzheimer pathology in autosomal dominant Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 2018;21:1552–60 .

13. Niu F., Yu S., Zhang Z., et al. Novel mutation in the PSEN2 gene (N141Y) associated with early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Chinese Han family. Neurobiol. Aging. 2014;35(10):2420.

14. Яузина Н.А., Комлева Ю.К., Салмина А.Б. и др. Эпидемиология болезни Альцгеймера в мире. Неврологический журнал. 2012;17:32–7.

15. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В. Разработка стандарта терапии болезни Альцгеймера. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2012;1:5–10.

16. Wu L., Rosa-Neto P., Hsiung G.Y., et al. Early-onset familial Alzheimer’s disease (EOFAD). Can. J. Neurol. Sci. 2012;39(4):436–45.

17. Cacace R., Sleegers K., Van Broeckhoven C. Molecular genetics of early-onset Alzheimer’s disease revisited. Alzh. Dement. 2016;12(6):733–48.

18. Колыхалов И.В. Некогнитивные психические расстройства при болезни Альцгеймера: эпидемиологические, клинико-психопатологические, прогностические и терапевтические аспекты. Дисс. докт. мед. наук. М., 2016.

19. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. Качественная клиническая практика. 2009;1:3–28.

20. Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор). Современные технологии в медицине. 2015;7(3):138–48.

21. Hersi M., Irvine B., Gupta P., et al. Risk factors associated with the onset and progression of Alzheimer’s disease: A systematic review of the evidence. Neurotoxicol. 2017;6:143–87.

22. Wingo T.S., Lah J.J., Levey A.I., Cutler D.J. Autosomal recessive causes likely in early-onset Alzheimer disease. Arch. Neurol. 2012;69:59–64.

23. Jarmolowicz A.I., Chen H.Y., Panegyres P.K. The Patterns of Inheritance in Early-Onset Dementia: Alzheimer’s Disease and Frontotemporal Dementia. Am. J. Alzh. Dis. Other Demen. 2014;30:299–306.

24. Janssen J.C., Beck J.A., Campbell T.A., et al. Early onset familial Alzheimer’s disease: mutation frequency in 31 families. Neurol. 2003;60:235–39.

25. Alzforum networking for a cure. URL: https://www.alzforum.org/mutations. 2018.

26. Ikeuchi T., Kaneko H., Miyashita A., et al. Mutational analysis in early-onset familial dementia in the Japanese population. The role of PSEN1 and MAPT R406W mutations. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2008;26:43–9.

27. Barber I.S., Braae A., Clement N., et al. Mutation analysis of sporadic early-onset Alzheimer’s disease using the NeuroX array. Neurobiol. Aging. 2017;49:215.

28. Lanoiselée H.M., Nicolas G., Wallon D., et al. APP, PSEN1, and PSEN2 mutations in early-onset Alzheimer disease: A genetic screening study of familial and sporadic cases. PLoS. Med. 2017;14(3):e1002270.

29. Shao W., Peng D., Wang X. Genetics of Alzheimer’s disease: From pathogenesis to clinical usage. J. Clin. Neurosci. 2017;45:1–8.

30. Liu C.C., Liu C.C., Kanekiyo T., et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat. Rev. Neurol. 2013;9(2):106–18.

31. Alzheimer’s Association. Alzheimer’s disease facts and figures. Alzh. Dement. 2016;12(4):459–509.

32. Rajah M.N., Wallace L.M.K., Ankudowich E., et al. Family history and APOE4 risk for Alzheimer’s disease impact the neural correlates of episodic memory by early midlife. Neuroimage Clin. 2017;14:760–74.

33. Zhu J.B., Tan C.C., Tan L., Yu J.T. State of Play in Alzheimer’s Disease Genetics. J. Alzh. Dis. 2017;58(3):631–59.

34. Butters M.A., Sweet R.A., Mulsant B.H., et al. APOE is associated with age-of-onset, but not cognitive functioning, in late-life depression. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2003;18(1):1075–81.

35. Bateman R.J., Aisen P.S., De Strooper B., et al. Autosomal-dominant Alzheimer’s disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer’s disease. Alzh. Res. Ther. 2011;2:35.

36. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 201;7:270–79.

37. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H., et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 2011;7:263–69.

38. Sperling R.A., Aisen P.S., Beckett L.A., et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 2011;7:280–92.

39. De la Torre J.C. Three postulates to help identify the cause of Alzheimer’s disease. J Alzh. Dis. 2011;24:657–68.

40. Glass C.K., Saijo K., Winner B., et al. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010;140:918–34.

41. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Sci. 2002;297:353–56.

42. Bettens K., Sleegers K., Van Broeckhoven C. Current status on Alzheimer disease molecular genetics: from past, to present, to future. Hum. Mol. Genet. 2010;19:4–11.

43. Esler W.P., Wolfe M.S. A portrait of Alzheimer secretases – new features and familiar faces. Sci. 2001;293:1449–54.

44. Citron M., Oltersdorf T., Haass C., et al. Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimers-disease increases betaprotein production. Nature. 1992;360:672–74.

45. Suzuki N., Cheung T.T., Cai X.D., et al. An increased percentage of long amyloid beta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants. Sci. 1994;26:1336–40.

46. Steiner H. Uncovering gamma-secretase. Curr. Alzh. Res. 2004;1:175–81.

47. Преображенская И.С. Современные подходы к диагностике и лечению болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2017;10:26–31.

48. Jan A.T., Azam M., Rahman S., et al. Perspective Insights into Disease Progression, Diagnostics, and Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease: A Judicious Update. Front Aging Neurosci. 2017;9:356.

49. Maccioni R.B., Muñoz J.P., Barbeito L. The molecular bases of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. Arch. Med. Res. 2001;32(5):367–81.

50. Freudenberg-Hua Y., Li W., Davies P. The Role of Genetics in Advancing Precision Medicine for Alzheimer’s Disease-A Narrative Review. Front. Med. (Lausanne). 2018;5:108.

51. Kong D., Giovanello K.S., Wang Y., et al. Predicting Alzheimer’s Disease Using Combined Imaging-Whole Genome SNP Data. J. Alzh. Dis. 2015;46(3):695–702.

52. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Деменции. 3-е изд. Руководство для врачей. М., 2011. 272 с.

53. Науменко А.А., Вахнина Н.В. Болезнь Альцгеймера под маской инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2016;8(2):100–6.

54. Penninkilampi R., Brothers H.M., Eslick G.D. Safety and Efficacy of Anti-Amyloid-β Immunotherapy in Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(1):194–203.

55. Wang C.H., Wang L.S., Zhu N. Cholinesterase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs as Alzheimer’s disease therapies: an updated umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016;20(22):4801–17.

56. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantinefor Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;28:1–11.

57. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS. One. 2015;10(4):e0123289.

58. Kishi T., Matsunaga S., Oya K., et al. Memantine for Alzheimer’s Disease: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. J. Alzh. Dis. 2017;60(2):401–25.

59. Jiang J., Jiang H. Efficacy and adverse effects of memantine treatment for Alzheimer’s disease from randomized controlled trials. Neurol. Sci. 2015;36(9):1633–41.

60. Liu C.S., Ruthirakuhan M., Chau S.A., et al. Pharmacological Management of Agitation and Aggression in Alzheimer’s Disease: A Review of Current and Novel Treatments. Curr. Alzh. Res. 2016;13(10):1134–44.

61. Panza F., Solfrizzi V., Imbimbo B.P., et al. Amyloid-based immunotherapy for Alzheimer’s disease in the time of prevention trials: the way forward. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014;10(3):405–19.

62. Lannfelt L., Relkin N.R., Siemers E.R. Amyloid-β-directed immunotherapy for Alzheimer’s disease.J. Intern. Med. 2014;275(3):284–95.

63. Panza F., Solfrizzi V., Imbimbo B.P., et al. Efficacy and safety studies of gantenerumab in patients with Alzheimer’s disease. Exp. Rev. Neurother. 2014;14(9):973–86.

64. Ostrowitzki S., Lasser R.A., Dorflinger E., et al.A phase III randomized trial of gaсntenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzh. Res. Ther. 2017;9(1):95.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.С. Акарачкова, д.м.н., президент Международного общества «Стресс под контролем», Москва, Россия; e-mail: nevrorus@mail.ru
Адрес: 115573, Россия, Москва, ул. Мусы Джалиля, 40

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь