Особенности сигнального пути E-кадгерин/β-катенин в плаценте и периферической крови при задержке роста плода

Известно, что при задержке роста плода отмечаются уменьшение размеров плаценты и неправильное развитие плацентарных ворсин, имеющих более низкий уровень экспрессии E-кадгерина. 
Цель: Выявить особенности сигнального пути E-кадгерин/β-катенин в плаценте и крови беременных путем определения экспрессии генов, вызываемой ядерной транслокацией β-катенина: MMP-9, CCND1 и BIRC5, а также экспрессии генов WNT2 и изучить апоптоз клеток плаценты.
Материалы и методы: В исследование было включено 82 пациентки. Основную группу составили 46 женщин с установленным постнатально диагнозом задержки роста плода без гипертензивных осложнений, контрольную группу – 36 пациенток с физиологически протекающей беременностью. Изучение особенностей сигнального пути E-кадгерин/β-катенин проводилось путем определения экспрессии генов, вызываемой ядерной транслокацией β-катенина: MMP-9, CCND1 и BIRC5, экспрессии генов WNT2 в плацентарной ткани и периферической крови, а также при изучении особенностей апоптоза клеток плаценты.
Результаты: Было установлено, что уровень экспрессии генов MMP-9 и BIRC5 в плаценте был статистически значимо выше при задержке роста плода (р=0,03 и р=0,02 соответственно). В периферической крови наблюдался более низкий уровень экспрессии гена MMP-9 при задержке роста плода (р=0,001). В клетках плаценты при задержке роста плода наблюдался более высокий уровень апоптоза (р=0,03), при сравнении клеток трофобласта апоптоз был более выражен по сравнению с нормально протекающей беременностью (р=0,017).
Заключение: Более низкий уровень экспрессии E-кадгерина в плаценте при задержке роста плода может быть связан с активацией сигнального пути E-кадгерин/β-катенин и развития апоптоза клеток трофобласта плаценты.

Вклад авторов: Красный А.М., Хачатурян А.А., Тютюнник В.Л., Сорокина Л.Е., Кан Н.Е., Борисова А.Г., Краснова Л.Д., Соривко Е.Р – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Красный А.М., Хачатурян А.А., Тютюнник В.Л., Сорокина Л.Е., Кан Н.Е., Борисова А.Г.,  Краснова Л.Д., Соривко Е.Р. Особенности сигнального пути E-кадгерин/β-катенин в 
плаценте и периферической крови при задержке роста плода.
Акушерство и гинекология. 2025; 5: 49-56
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.43

Согласно современным представлениям, задержка роста плода (ЗРП) рассматривается как полиэтиологическое патологическое состояние, при котором плод не достигает своего генетически запрограммированного потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений [1]. По различным данным, ЗРП ежегодно осложняет до 10–15% всех беременностей. Несмотря на гетерогенность данного осложнения, считается, что плацентарное происхождение является наиболее распространенной причиной его развития [2]. Плацентарная дисфункция, определяемая как патофизиологическая основа, проявляется в нарушении функционирования плаценты, которому предшествует каскад патологических процессов на нескольких уровнях регуляции [3, 4].

Известно, что в основе физиологической плацентации лежит принцип сбалансированной дифференцировки различных типов клеток. При этом центральная роль в реализации нормального развития плаценты принадлежит каноническому сигнальному пути Wnt, который регулирует эмбриогенез, дифференцировку клеток и т.д. [5–7]. В случае активации Wnt-сигналинга происходит запуск сложного каскада внутриклеточных реакций результатом которых является стабилизация и миграция β-катенина в ядро клетки. Молекула β-катенина выступает в качестве кофактора указанного сигнального пути и осуществляет регуляцию процессов клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза. Активация канонического Wnt-сигналинга, как полагают, происходит при образовании специфической связи между лигандом WNT и рецептором Frizzled (FZD) [8, 9]. В плаценте обнаружено, по крайней мере, десять лигандов WNT; при этом WNT2 является одним из наиболее эксперессируемых [10]. В основе канонического пути Wnt-сигнализации лежит стабилизация ключевого внутриклеточного элемента этого сигнального пути – цитоплазматического белка β-катенина (сигнальный путь Wnt/β-катенин). Передачу сигналов Wnt пути активируют лиганды. Также одним из регуляторов сигнального пути Wnt является цитоплазматический белок β-катенин. После того, как Wnt-лиганд связывается с трансмембранным рецептором Frizzled и корецепторами LRP5 и LRP6 (белки, связанные с рецепторами липопротеинов 5 и 6), цитоплазматический белок DVL активирует и деградирует комплекс APC/Axin/CK1a (казеинкиназа 1a)/GSK3β (киназагликогенсинтазы 3b), вызывая стабилизацию и накопление β-катенина в цитоплазме в активной, нефосфорилированной форме. Накопленный β-катенин затем мигрирует в ядро. Он связывается с семейством транскрипционных факторов TCF/LEF (Т-клеточный фактор/лимфоидный фактор связывания), которые впоследствии активируют транскрипцию генов-мишеней. При отсутствии Wnt-лигандов, когда классический путь Wnt не активирован, комплекс APC/Axin/CK1a/GSK3β связывается с β-катенином, вызывая фосфорилирование, т.е. инактивацию β-катенина и его протеасомальную деградацию.

Важную роль в регуляции транслокации β-катенина в ядро также играет молекула клеточной адгезии – E-кадгерин, которая связывается с β-катенином в перимембранной области, образуя прочный комплекс, блокирующий внутриклеточную миграцию этого белка. Представленные данные свидетельствуют о том, что E-кадгерин может действовать как регулятор β-катенин-зависимых транскрипций генов [11, 12]. В раннее выполненных нами работах показано, что ворсины плаценты при ЗРП имеют более низкий уровень экспрессии E-кадгерина, что может иметь решающее значение в экспрессии β-катенин-зависимых генов, таких как MMP-9, CCND1 и BIRC5 [13].

Кроме того, в ранее проведенных исследованиях отмечается, что пониженные уровни Е-кадгерина могут быть напрямую ассоциированы с усилением клеточной проапоптотической активности [14], что может быть связано с меньшим размером плаценты при ЗРП.

Цель исследования: выявить особенности сигнального пути E-кадгерин/β-катенин в плаценте и крови беременных путем определения экспрессии генов, вызываемой ядерной транслокацией β-катенина: MMP-9, CCND1 и BIRC5, а также экспрессии генов WNT2 и изучить апоптоз клеток плаценты.

Материалы и методы

Настоящее исследование выполнено на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перина...

Красный А.М., Хачатурян А.А., Тютюнник В.Л., Сорокина Л.Е., Кан Н.Е., Борисова А.Г., Краснова Л.Д., Соривко Е.Р.