Особенности течения вирусных гепатитов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

01.04.2013
836

Частым осложнением химиотерапии пациентов с онкогематологическими заболеваниями является нарушение функции печени. Основными причинами, как правило, являются вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус и вирус простого герпеса. Вирусы гепатитов В и С могут вызывать тяжелые нарушения функции печени, в т. ч. молниеносный гепатит, реактивацию или нарастание репликации вируса. Вирусные гепатиты и их осложнения оказывают негативное влияние на течение основной патологии у онкогематологических больных, снижают эффективность противоопухолевой терапии, ухудшают прогноз, качество жизни и выживаемость, представляют угрозу здоровью выздоровевших пациентов из-за риска формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Своевременные диагностика и лечение вирусных гепатитов крайне необходимы для сведения к минимуму смертности от этих заболеваний.

Вирусный гепатит (ВГ) – одна из основных причин дисфункции печени пациентов
с гематологическими злокачественными заболеваниями (ГЗЗ), получающих химио- (ХТ), иммунотерапию или подвергшихся трансплантации костного мозга (ТКМ).

Факторы, определяющие частоту и особенности течения ВГ у пациентов с ГЗЗ:
• высокая частота парентеральных вмешательств;
• повышенная гемотрансфузионная нагрузка;
• глубокая иммуносупрессия, связанная с проводимой противоопухолевой терапией;
• токсическое (медикаментозное) поражение печени в процессе поли-ХТ;
• при применении других лекарств, используемых в сопроводительной терапии.

У подвергшихся ТКМ пациентов с ВГ нарушения клеточного иммунитета наблюдаются в первые 3–6 месяцев, что может приводить к реактивации вируса, молниеносной печеночной недостаточности, смертности в связи с развитием цирроза печени, декомпенсации, рака печени. Поскольку для пациентов с инфекцией вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита С (HСV) доступно эффективное противовирусное лечение, рутинный скрининг и специальные исследования могут улучшать выживаемость данного контингента больных.

Вирусный гепатит В

Возбудитель – HBV, относится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов.

HBV инфицированы около 2 млрд человек в мире, около 350 млн имеют хронический ВГВ. Ежегодно первично заражаются 50 млн человек, а 600 тыс. умирают от острой или хронической формы ВГВ.
Около 25 % взрослых людей, хронически инфицированных HBV в детстве, позднее умирают от рака или цирроза печени. З аболеваемость ВГВ снизилась благодаря эффективной вакцинации в течение последних 20 лет. Тем не менее HBV по-прежнему остается ведущей причиной хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной недостаточности. Хронизация ВГВ составляет 5–10 % [1, 2, 6].

В патогенезе ВГВ выделяют репликативную и интегративную формы течения инфекции. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита – одна из причин, обусловливающих развитие персистирующих форм гепатита и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. При инфекции HBV поражение печени связано с иммунопатологическими процессами. HBV вызывает активацию В- и Т-клеточного звеньев иммунитета; Т-киллеры взаимодействуют с антигенами HBV и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности гепатоцитов, вызывают повреждение клеток. Определенную роль играют аутоиммунные реакции на собственные компоненты гепатоцитов, когда происходит поражение не только зараженных, но и интактных печеночных клеток. Повреждающее действие циркулирующих иммунных комплексов, содержащих HBsAg и антитела к нему, обусловливает внепеченочные поражения, такие как гломерулонефрит, узелковый периартериит, сиалоаденит и др.

Вирусная реактивация во время ХТ, иммунотерапии ритуксимабом или после ТКМ составляет общую проблему для гематологов и гепатологов. Реактивация HBV может помешать дальнейшему продолжению программной поли-ХТ, ведет к прогрессивному повреждению печени, в т. ч. молниеносному гепатиту [7, 9–12, 14, 15, 17]. Выявлено несколько факторов риска реактивации HBV, таких как мужской пол, молодой возраст, повышенный уровень АЛТ до начала ХТ, вирусная нагрузка выше 3 × 105 к опий/мл до начала ХТ, использование антрациклинов, кортикостероидов и моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб и др.), продолжительность химиоиммунотерапии [15, 16, 18–21].

Вирусная нагрузка является одним из факторов, определяющих прогноз хронического ВГВ, коррелирует с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, в т. ч. среди НВе-негативных пациентов с постоянно нормальной активностью АЛТ.

Спектр клинических проявлений ВГВ варьируется от малосимптомных форм заболевания до развития более серьезных нарушений и потенциально смертельного гепатита. Даже у пациентов с признаками антивирусного иммунитета (с наличием HBcAb и HBsAb, отсутствием HBsAg) возможно развитие феномена “обратной сероконверсии”, когда HBsAb исчезают и вновь появляются HBsAg; вероятно, это связано с сохранением репликации HBV в печени [8, 11, 12].

Реактивация вируса проявляется наличием ДНК HBV в сыворотке крови, повышением активности печеночных ферментов. Клинически это выражается возникновением гепатита во время или после ХТ опухолей или ТКМ, сопровождается обнаружением репликации HBV от низкого до высокого уровня (10-кратное увеличение) у пациентов с хроническим или перенесенным ВГВ. Механизм включает два этапа, как описано Xunrong и соавт. [14]. “Первая, или начальная, стадия” характеризуется резким увеличением репликации ДНК HBV, уровня HBeAg в сыворотке крови, а также активной инфекции гепатоцитов. Этот этап наступает, когда пациент начинает получать иммуносупрессивную терапию, и связан, вероятно, с подавлением иммунных механизмов, которые служат контролем репликации вируса. После отмены цитостатиков наступает “второй этап”, связанный с восстановлением иммунной функции Т-клеток и уничтожением инфицированных гепатоцитов [14]. Эта фаза иммунной реконституции
характеризуется клиникой гепатита с транзиторным повышением активности АЛТ, возможны желтуха, развитие конституциональных симптомов, печеночной недостаточности. Существует две основные группы пациентов, у которых может произойти реактивация вирусного гепатита.

Реактивация у HBsAg-положительных пациентов

Реактивация HBV – довольно распространенное событие среди больных HBsAg, получающих ХТ или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [22, 23, 25-27, 29]. Сроки реактивации у пациентов варьируются, но наиболее часто это происходит в течение первых нескольких месяцев у HBsAg-позитивных пациентов (по сравнению с гораздо более поздним периодом у анти-HBs-позитивных) [18]. В некоторых случаях реактивация HBV-инфекции разрешается полностью, в других – приводит к молниеносной печеночной недостаточности. К счастью, при использовании аналогов нуклеозидов в этой группе пациентов частота реактивации HBV значительно уменьшается [30–32].

Реактивация у HBsAg-негативных пациентов

Эта группа больных обычно достигает эрадикации вируса после заражения HBV и считается неуязвимой. Частота реактивации в этой группе составляет от 3 до 50 %. Позднее начало (1–2
года) реактивации вирусов в этой группе больных, вероятно, связано с иммуносупрессией, вызванной снижением уровня иммуноглобулинов после ТКМ.

В связи с более широким использованием анти-В-клеточной терапии наблюдаются ранние сроки реактивации HBV у HBsAb-позитивных пациентов. У некоторых пациентов могут определяться HBcAb, но остаются негативными HBsAg и HBsAb. Onozawa и соавт. ретроспективно изучили данные 14
HBsAb-позитивных реципиентов ГСК. Отмечено прогрессивное снижение титра HBsAb с обратной сероконверсией в 7 случаях после исчезновения антител к поверхностному антигену [35]. В другом исследовании показано, что риск реактивации достигает 50 % от обратной сероконверсии у алло-реципиентов ГСК, хотя реактивация у них была отсроченной [18].

Обратная сероконверсия у пациентов с предшествующей HBV-инфекцией после трансплантации костного мозга, вероятно, может прогнозироваться благодаря тщательному мониторингу титра HBsAb. В целом реактивация вируса у больных с естественным иммунитетом, не получающих профилактическую терапию, может произойти и сопровождаться различной выраженностью симптоматики: от клинически незначимого до фатального гепатита [36–40].

Терапия хронического ВГВ

В связи с высокими заболеваемостью и смертностью, ассоциированными с реактивацией HBV-инфекции у пациентов, подвергшихся ХТ и/или ТКМ, необходимы эффективные терапевтические схемы, уменьшающие число случаев реактивации гепатита и его осложнений.

Широкое признание в качестве средств профилактики реактивации HBV получили аналоги нуклеозидов [42–44, 46].

В ряде исследований пациентов с ВГВ, получавших профилактику ламивудином, было отмечено уменьшение числа случаев реактивации HBV-инфекции, а также имело место улучшение выживаемости, свободной от гепатита [16]. Эти данные подтверждают концепцию об эффективности профилактики реактивации HBV-инфекции ламивудином, что позволяет избегать задержек или преждевременного прекращения ХТ пациентов, получавших цитотоксические препараты. Оптимальная продолжительность терапии аналогами нуклеозидов однозначно не определена. Однако в большинстве исследований длительность лечения составляла по крайней мере 4–8 недель после завершения ХТ. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует терапию аналогами нуклеозидов в течение 6 месяцев после прекращения ХТ [33]. Целесообразность такого лечения подтверждена в рандомизированном проспективном исследовании, в котором для пациентов, получавших длительный курс терапии ламивудином, снизился риск реактивации гепатита [49].

Фактором, ограничивающим применение ламивудина, является высокий уровень формирования резистентности к терапии, в результате чего происходит активация репликации вируса (до 24 %
через год терапии и 60 % через 3 года) и препарат отменяется [50, 51].

Другие аналоги нуклеозидов – адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир – также применяются в качестве лечения хронического ВГВ. Комбинированная терапия ламивудином и адефовиром обеспечивала высокую эффективность контроля вирусной репликации и имела благоприятный
профиль безопасности, что позволило проводить долгосрочную противоопухолевую терапию [53]. Адефовир в монотерапии успешно используется ламивудин-резистентными пациентами после аллогенной трансплантации стволовых клеток [54]. Получены данные, что при применении с целью предупреждения реактивации HBV адефовир или энтекавир по эффективности не уступает ламивудину или даже превосходит его по противовирусной активности, имея при этом более низкие показатели резистентности – менее 5 % в год [55, 56].

Таким образом, всем пациентам, подвергающимся ХТ, иммунотерапии ритуксимабом и ТКМ, необходимо проведение обследования на HBV-инфекцию до начала иммуносупрессивной терапии. Любой HBsAg-положительный пациент должен получать профилактику аналогами нуклеозидов на протяжении всего периода ХТ и в течение по крайней мере 6 месяцев после ее завершения. Базовые уровни ДНК HBV также должны быть приняты во внимание при выборе длительности терапии в качестве профилактики реактивации инфекции. Пациентам с уровнем ДНК HBV < 2000 МЕ/мл следует
продолжать профилактическую антивирусную терапию в течение 6 месяцев по окончании ХТ или иммуносупрессивной терапии. Больным с высоким уровнем ДНК HBV (> 2000 МЕ/мл) следует продолжать профилактическую противовирусную терапию до достижения ими поставленных целей лечения как иммунокомпетентным пациентам в соответствии с рекомендациями AASLD. Выбор антивирусной терапии зависит от ожидаемой продолжительности ХТ. Ламивудин или телбивудин может быть использован, если ожидаемая продолжительность лечения составляет менее 12 месяцев, адефовир или энтекавир предпочтительнее, если предполагается более длительная терапия. Применения интерферона при этом следует избегать из-за воздействия на костный мозг. Рассматривается возможность проведения HBV-вакцинации всех HBsAg-негативных пациентов, которым предполагается проведение трансплантации ГСК.

Вирусный гепатит С

HСV является одноцепочечной РНК и принадлежит к семейству Flaviviridae.

К 2007 г. число носителей HСV в мире составляло более 180 млн человек. Ежегодно регистрируют 3–4 млн новых случаев ВГС. Острая инфекция, вызванная HCV, примерно в 80 % случаев принимает хроническое течение.

HСV генетически неоднороден. Выделяют шесть основных генотипов вируса, которые подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 90 субтипов ВГС. Последние делятся на изоляты, среди которых различают квазивиды, возникающие в результате мутаций в ходе репликации вируса в
организме человека. Для целей клинической практики выделяют следующие ритории России преобладают генотипы 1b и 3а. Генотипы различаются по иммуногенности, поэтому от их вида зависят
течение болезни, эффективность лечения и исход. При генотипе 1b наблюдаются тяжелое течение болезни и худшие результаты лечения. Гетерогенность антигенных структур HCV определяет трудности разработки профилактических вакцин.

Прямому цитопатическому действию HCV на гепатоциты отводится незначительная роль, главным образом – при первичной инфекции. Основные поражения органов и тканей при ВГС обусловлены иммунологическими реакциями.

Высокая частота хронизации ВГС объясняется, вероятно, отсутствием достаточного иммунного ответа, т. е. образования специфических антител, что является следствием большим числом сбоев транскрипции РНК HCV. У инфицированных лиц происходят постоянные быстрые мутации HCV, что и не позволяет реализоваться адекватному иммунитету.

Диагностика ВГС у пациентов с ГЗЗ имеет ряд особенностей. Некоторые авторы указывают на возможность отсроченного образования антител к HCV у иммунокомпрометированных больных, что делает недостаточным использование только иммуноферментного анализа для выявления гепатита у
этого контингента пациентов. Это обусловлено иммуносупресией в результате опухолевого процесса и ХТ, приведшей к нарушению процессов антителообразования. Ведущую роль в диагностике ВГС играет обнаружение вирусной РНК в крови и тканях методом полимеразной цепной реакции. По данным проспективных европейских исследований, положительная РНК HCV у реципиентов костного мозга определяется примерно в 6 % случаев [58].

На настоящей момент не вполне ясно влияние HCV-инфекции на результаты ХТ и исход ТКМ. К наиболее распространенным причинам нарушения функции печени после ТКМ относятся синдром синусоидальной обструкции (ССО), ранее известный как венооклюзионная болезнь, реакция “трансплантат против хозяина” (РТПХ), токсичность препаратов и ВГ. HCV-инфекция – третья по значимости (после РТПХ и других инфекций) причина поздней смертности в этой группе пациентов [59].

ВГС является одним из факторов риска развития ССО. Частота ССО среди пациентов, инфицированных HCV до пересадки, составила 14 % по сравнению с 8 % у лиц без ВГС [65]. Для больных с ССО обычно характерна клиническая триада: желтуха, асцит и гепатомегалия.

Хроническое воспаление печени HCV-инфицированных пациентов может приводить к изменениям эндотелиальной клеточной мембраны печеночных синусоидов и гепатоцитов, что стимулирует образование микротромбов, тем самым провоцируя ССО [66]. Маркером ССО и эндотелиального повреждения при этом синдроме является ингибитор активатора плазминогена [67].

Терапия хронического гепатита С

Проведение противовирусной терапии пациентов с HCV-инфекцией, получавших ХТ или перенесших ТКМ по поводу ГЗЗ, с целью предотвращения прогрессирования ВГС может рассматриваться при условии восстановления иммунитета и функции костного мозга, завершения приема иммуносупрессивных препаратов и отсутствия признаков РТПХ.

Комбинированная терапия пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) и рибавирином является утвержденным стандартом терапии хронического ВГС. В настоящее время терапия ПЕГ-ИФН в течение 48 недель рекомендована пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, и до 24 недель – больным с генотипами 2 и 3.

После ТКМ противовирусную терапию по поводу ВГС получали немногие пациенты. В недавнем французском исследовании терапия ПЕГ-ИФН и рибавирином привела к устойчивому вирусологическому ответу (отсутствие РНК HCV в течение 6 месяцев без лечения) 20 % таких больных по сравнению с 10 % в группе, получавшей монотерапию ИФН [68]. Одной из основных проблем при применении ИФН в посттрансплантационном периоде является повышенная частота возникновения
побочных явлений, особенно таких, как подавление функции костного мозга и цитопения.

Таким образом, необходимо стратифицировать лечение рассматриваемой группы больных, тщательно взвешивая соотношение “польза–риск”. Биопсия печени имеет решающее значение для определения стадии ВГС, поскольку для этих пациентов существует риск прогрессирования заболевания. Если у
реципиента, инфицированного HCV, имеет место выраженный фиброз или цирроз печени, ХТ или ТКМ являются менее безопасными методами лечения в связи с повышенным риском ССО, полиорганной недостаточности и смерти. Поэтому проведение биопсии печени следует рассматривать для всех пациентов с известной HCV-инфекцией до ТКМ.

Список литературы

1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733–45. Lavanchi D. Hepatitis B virus
epidemiology, disease burden, treatment and current and emerging prevention and control measures.
J Virol Hepat 2004;11:97–107.
2. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what
we know in 2005. Hepatology 2006;43:S173–81.
3. Blackberg J, Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis B virus after acute self-limited infection persisting
for 30 years without sequence variation. J Hepatol 2000;33:992–97.
4. Firpi RJ, Martin P. Update on hepatitis B treatment. Med Gen Med 2002;4:9.
5. de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis
B. 13–4 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol
2003;39(Suppl 1):S3–25.
6. Kitano K, Kobayashi H, Hanamura M, et al. Fulminant hepatitis after allogenic bone marrow transplantation caused by reactivation of hepatitis B virus with gene mutations in the core promotor
region. Eur J Haematol 2006;77:255–58.
7. Lubel JS, Testro AG, Angus PW. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy:
guidelines for prevention and management. Intern Med J 2007;37:705–12.
8. Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAgnegative
patients undergoing cytotoxic chemotherapy.Gastroenterology 2006;131:59–68.
9. Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation
in patients with haematological malignancies Br J Haematol 2007;136:699–712.
10. Nagington J. Reactivation of hepatitis B after transplantation operations. Lancet 1977;
1(8011):558–60.
11. Nordbo SA, Skaug K, Holter E, Waage A, Brinch L. Reactivation of hepatitis B virus infection in an
anti-HBc and anti-HBs positive patient after allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol
2000;65:86–7.
12. Steinberg JL, Yeo W, Zhong S, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients undergoing cytotoxic
chemotherapy for solid tumours: precore/core mutations may play an important role. J Med Virol
2000;60:249–55.
13. Xunrong L, Yan AW, Liang R, Lau GK. Hepatitis B virus (HBV) reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy–pathogenesis and management. Rev Med Virol 2001;11:287–99.
14. Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing
cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med
Virol 2000;62:299–307.
15. Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during
anticancer therapy. Hepatology 2006;43:209–20.
16. Zekri AR, Mohamed WS, Samra MA, et al. Risk factors for cytomegalovirus, hepatitis B and C virus
reactivation after bone marrow transplantation. Transpl Immunol 2004;13:305–11.
17. Knoll A, Boehm S, Hahn J, Holler E, Jilg W. Reactivation of resolved hepatitis B virus infection
after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004;33:925–29.
18. Kumagai K, Takagi T, Nakamura S, et al. Hepatitis B virus carriers in the treatment of malignant lymphoma: an epidemiological study in Japan. Ann Oncol 1997;8(Suppl 1):107–9.
19. Lok AS, Liang RH, Chiu EK, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving
cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 1991;100:182–88.
20. Zhong S, Yeo W, Schroder S, et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load is an important risk
factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Viral Hepat
2004;11:55–9.
21. Hui CK, Lie A, Au WY et al. A long-term followup study on hepatitis B surface antigen-positive
patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2005;106:464–69.
22. Maguire CM, Crawford DH, Hourigan LF, et al. Case report: lamivudine therapy for submassive
hepatic necrosis due to reactivation of hepatitis B following chemotherapy. J Gastroenterol Hepatol
1999;14:801–3.
23. Markovic S, Drozina G, Vovk M, Fidler-Jenko M. Reactivation of hepatitis B but not hepatitis C in
patients with malignant lymphoma and immunosuppressive therapy. A prospective study in
305 patients. Hepatogastroenterology 1999; 46:2925–30.
24. Silvestri F, Sperotto A, Ermacora A, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation
during autologous stem cell transplantation. A case report. Haematologica 2000;85:327–29.
25. Ustun C, Koc H, Karayalcin S, et al. Hepatitis B virus infection in allogeneic bone marrow transplantation.
Bone Marrow Transplant 1997;20:289–96.
26. Wong GC, Tan P, Goh YT, et al. Exacerbation ofhepatitis in hepatitis B carriers following chemotherapy
for haematological malignancies. Ann Acad Med Singapore 1996;25:500–03.
27. Yagci M, Sucak GT, Haznedar R. Fludarabine and risk of hepatitis B virus reactivation in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 2000;64:233–34.

28. Yeo W, Steinberg JL, Tam JS, et al. Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation
during cytotoxic chemotherapy. J Med Virol 1999;59:263–69.
29. Lau GK, He ML, Fong DY, et al. Preemptive use of lamivudine reduces hepatitis B exacerbation
after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hepatology 2002;36:702–09.
30. Martyak LA, Taqavi E, Saab S. Lamivudine prophylaxis is effective in reducing hepatitis B reactivation
and reactivation-related mortality in chemotherapy patients: a meta-analysis. Liver Int 2008;
28(1):28–38.
31. Yeo W, Chan PK, Ho WM, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in
hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol
2004;22:927–34.
32. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–39.
33. Leung NW, Tam JS, Lau GT, et al. Hepatitis B virus DNA in peripheral blood leukocytes. A comparison
between hepatocellular carcinoma and other hepatitis B virus-related chronic liver diseases. Cancer
1994;73:1143–48.
34. Onozawa M, Hashino S, Izumiyama K, et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface
antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
in patients with previous hepatitis B virus infection. ransplantation 2005;79:616–19.
35. Senecal D, Pichon E, Dubois F, et al. Acute hepatitis B after autologous stem cell transplantation in a
man previously infected by hepatitis B virus. Bone Marrow Transplant 1999;24:1243–44.
36. Dreger P, Rautenberg P, Kneba M, Schmitz N. Hepatitis B viremia in a patient with documented
previous HBV immunity after autologous transplantation of highly purified PBSC. Bone Marrow
Transplant 2000;26:114–16.
37. Iwai K, Tashima M, Itoh M, et al. Fulminant hepatitis B following bone marrow transplantation in an
HBsAg-negative, HBsAb-positive recipient; reactivation of dormant virus during the immunosuppressive
period. Bone Marrow Transplant 2000; 25:105–8.
38. Dhedin N, Douvin C, Kuentz M, et al. Reverse seroconversion of hepatitis B after allogeneic bone
marrow transplantation: a retrospective study of 37 Transplantation 1998;66:616–19.
39. Sekine R, Taketazu F, Kuroki M, et al. Fatal hepatic failure caused by chemotherapy-induced reactivation
of hepatitis B virus in a patient with hematologic malignancy. Int J Hematol 2000;71:256–58.
40. McIvor C, Morton J, Bryant A, et al. Fatal reactivation of precore mutant hepatitis B virus associated
with fibrosing cholestatic hepatitis after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1994; 121:274–75.
41. Dai MS, Wu PF, Shyu RY, Lu JJ, Chao TY. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients
undergoing cytotoxic chemotherapy and the role of preemptive lamivudine administration. Liver Int 2004;24:540–46.
42. Idilman R. Lamivudine prophylaxis in HBV carriers with haemato-oncological malignancies who
receive chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2005;55:828–31.
43. Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients
receiving transarterial chemo-lipiodolization. Hepatology 2006;43:233–40.
44. Lau GK, Yiu HH, Fong DY, et al. Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy. Gastroenterology 2003;125:1742–49.
45. Li YH, He YF, Jiang WQ, et al. Lamivudine prophylaxis reduces the incidence and severity of hepatitis in
hepatitis B virus carriers who receive chemotherapy for lymphoma. Cancer 2006;106:1320–25.
46. Yeo W, Ho WM, Hui P, et al. Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2004;88:209–15.
47. Saab S, Dong MH, Joseph TA, Tong MJ. Hepatitis B prophylaxis in patients undergoing chemotherapy
for lymphoma: a decision analysis model. Hepatology 2007;46:1049–56.
48. Hsiao LT, Chiou TJ, Liu JH, et al. Extended lamivudine therapy against hepatitis B virus infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:84–94.
49. Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with
chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology 2000;119:172–80.
50. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic
hepatitis B. Gastroenterology 2003;125:1714–22.
51. Perez-Roldan F, Gonzalez-Carro P, Villafanez-Garcia MC. Adefovir dipivoxil for chemotherapy-induced
activation of hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2005;352:310–11.
52. Cortelezzi A, Vigano M, Zilioli VR, et al. Adefovir added to lamivudine for hepatitis B recurrent infection
in refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia on prolonged therapy with Campath-1H. J Clin Virol 2006;35:467–69.
53. Fouillard L, Serfaty L, Gozlan J. Adefovir therapy for lamivudine escape and hepatitis B virus reactivation
after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;37:625–26.
54. Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al. A doseranging study of the efficacy and tolerability of entecavir
in Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology 2005;129:1198–209.
55. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for
HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673–81.
56. Davis GL. Chronic hepatitis C and liver transplantation. Rev Gastroenterol Disord 2004;4:7–17.
57. Locasciulli A, Testa M, Valsecchi MG, et al. The role of hepatitis C and B virus infections as risk
factors for severe liver complications following allogeneic BMT: a prospective study by the Infectious
Disease Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Transplantation
1999;68:1486–91.
58. Peffault de Latour R, Levy V, Asselah T, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation. Blood 2004; 103:1618–24.
59. Ivantes CA, Amarante H, Ioshii SO, Pasquini R. Hepatitis C virus in long-term bone marrow transplant survivors. Bone Marrow Transplant 2004;33:1181–85.
60. Strasser S, Myerson D, Spurgeon CL, et al. Hepatitis C virus infection and bone marrow transplantation:
a cohort study with 10-year follow-up. Hepatology 1999;29:1893–99.
61. Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, et al. Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant survivors.
Blood 1999;93:3259–66.
62. Zuckerman E, Zuckerman T, Douer D, Qian D, Levine AM. Liver dysfunction in patients infected with hepatitis C virus undergoing chemotherapy for hematologic malignancies. Cancer 1998;83:1224–30.
63. Ribas A, Gale RP. Should people with hepatitis C virus infection receive a bone marrow transplant? Bone
Marrow Transplant 1997;19:97–9.
64. Frickhofen N, Wiesneth M, Jainta C, et al. Hepatitis C virus infection is a risk factor for liver failure from
veno-occlusive disease after bone marrow transplantation. Blood 1994;83:1998–2004.
65. Gigliotti AR, Fioredda F, Giacchino R. Hepatitis B and C infection in children undergoing chemotherapy
or bone marrow transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:184–92.
66. Ho VT, Revta C, Richardson PG. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: update on defibrotide and other current investigational therapies. Bone Marrow Transplant
2008 Feb;41:229–37.
67. Peffault de Latour R, Levy V, Asselah T, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus in allogeneic bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2005;36:709–13.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь