Особенности тканевого метаболизма андрогенов в эндометрии: со­временный взгляд

Одной из самообновляющихся систем, обладающих высокой степенью регенерации в организме человека является эндометрий, чья функция зависит от половых стероидов, синтезирующихся в яичниках. Многочисленные исследования посвящены локальному изучению интракринологии половых гормоновв ткани эндометрия. Активация и инактивация половых стероидов путем экспрессии гормонов и ферментов играет ключевую роль в функциональной активности эндометрия, что является залогом его состоятельности для имплантации и регенерации. Известно, что повышенная экспрессия ароматаз необходима для создания оптимальных условий имплантации, вынашивания и пролонгирования беременности. Определение тканевых концентраций стероидов в эндометрии с использованием жидкостной хроматографии и тканевой масс-спектрометрии позволило ответить лишь на часть вопросов о роли синтеза половых стероидов, в том числе андрогенов в эндометрии, действующих как активные лиганды для их рецепторов, а также как субстраты для биосинтеза эстрогенов. Яркую модель нарушения экспрессии ключевого фермента стероидогенеза - ароматазы можно наблюдать в патогенезе эндометриоза и рака эндометрия, что привело к разработке таргетных лекарственных средств.
Заключение: Активная разработка таргетных препаратов селективных модуляторов андрогеновых и эстрогеновых рецепторов вызывает интерес к их клинической эффективности при различной патологии эндометрия. Осознавая роль влияния половых стероидов на различные органы и ткани женского организма, включая когнитивную, сексуальную функции и реализацию репродуктивного потенциала, необходимо индивидуализировать терапию, учитывая особенности их внутриклеточного влияния и возможности применения их в каждом клиническом случае.

Впервые в 1991 г. в обзоре Labrie et al. было сделано смелое заявление о том, что «интракринное образование эстрогенов в периферических тканях у женщин составляет порядка 75% в репродуктивном периоде и почти 100% после менопаузы» [1]. Благодаря широкому внедрению и увеличению применения жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС), в последние годы возросло количество исследований концентраций тканеспецифичных стероидов [2]. Растет научный интерес к исследованию роли местных (интракринных) стероидов в этиологии эстрогензависимых заболеваний, таких как эндометриоз, рак молочной железы и рак эндометрия [3], а также в регуляции репродуктивной функции [4].

Эндометрий является одной из удивительных систем женского организма, характеризующийся высоким регенеративным потенциалом, обеспечивающим восстановление, адаптацию и реагирование с целью имплантации и трансформации чужеродных белков эмбриона, что позволяет в будущем прогрессировать беременности. Эндометрий – это комплекс клеток с функцией рецепторной восприимчивости в течение фертильного цикла. Тканевой ответ к стероидным гормонам включает регенерацию, ангиогенез, дифференцировку и локальный воспалительный ответ. При отсутствии раздражителя в виде эмбриона возникает отторжение эндомет­рия – менструация.

В ответ на колебания концентраций эстрогенов и прогестерона, циркулирующих в крови, ткань эндометрия испытывает циклические эпизоды пролиферации и секреции, а при отсутствии беременности в норме- отторжение функционального слоя и регенерация. Функциональные изменения эндометрия характеризуются перестройкой желез и дифференцировкой стромальных клеток (децидуализацией) [5]. Они сопровождаются изменениями как количества, так и популяции резидентных иммунных клеток, которые играют ключевую роль в регулировании дифференцировки сосудистой сети при подготовке к имплантации и репарации эндометрия во время менструации [6]. По мнению Gibson D.A. et al. и Mueller J.W. et al. менструация является воспалительным процессом, учитывая повышенные концентрации простагландинов, которые также могут быть вызваны интракринными механизмами, включая локальную экспрессию ферментов, а также повышенный синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов и матриксных металлопротеиназ [7].

Существуют эстрогеновые рецепторы ЭРα и ЭРβ, кодируемые отдельными генами – ESR1 и ESR2, соответственно, обладающие высоким сродством к эстрогенам. Удивительным является то, что эстрадиол (Е2) обладает более высоким сродством к ЭРα и ЭРβ в отличие от эстрона (Е1), имеющего более высокое сродство только к ЭРβ [8]. Основным регулятором эстроген-зависимой пролиферации в матке является ЭРα [9], тогда как экспрессия ЭРβ необходима для секреторной трансформации эндометрия и поддержания беременности.

Необходимо отметить наличие единственного гена рецептора андрогенов (АР), расположенного на Х-хромосоме, состоящего из 3 основных доменов: вариабельный N-концевой домен, выступающий в роли «якоря» для сохранения ядерного рецептора, ДНК-связывающий домен, состоящий из двух «цинковых пальцев», и стабильный С-концевой домен [10].

Эстрогены и андрогены вызывают изменения функции клеток через афинность к ЭР и АР соответственно. Эти «негеномные» сигнальные реакции инициируются путем взаимодействия с трансмембранными рецепторами, связанными с гормонально-зависимыми G-белками.

Gibson D.A. et al. при исследовании экспрессии ранее не изученного ЭР46 в эндометрии, обнаружили его локализацию на мембране лейкоцитов –естественных киллеров (uNK) матки, участвующих в ремоделировании сосудов, что обеспечивает быстрый ответ на эстрогены [11].

Анализ биоптатов эндометрия мышей после овариэктомии при введении 0,25 мкг 17β-эстрадиола (E2) показал, что эпителиальный ЭРα необходим для пролиферации эндометрия [12]. Неоднократные исследования на мышах продемонстрировали важную роль ЭРα в паракринной регуляции децидуализации эндометрия и роль эндогенных эстрогенов как определяющего фактора при взаимодействии между различными клетками эндометрия, особенно в период имплантационной подготовки.

Также в эндометрии синтезируются ферменты, участвующие в метаболизме и конверсии андрогенов в эстрогены. Конверсия стероидов зависит от фазы менструального цикла, так, например, во время секреторной фазы наблюдается повышенное превращение ДГЭА в тестостерон [13].

Poutanen et al. сравнили концентрации эстрона и эстрадиола в крови и в биоптатах эндометрия у женщин методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Так в ответ на децидуализацию в ткани эндометрия повышается экспрессия ферментов ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы [14]. При определении концентрации андрогенов и прогестинов в крови и в эндометрии в секреторную фазу менструального цикла было обнаружено, что тканевые концентрации ДГЭА в э...

Гависова А.А., Шевцова М.А., Цховребова Л.Т.