ПЕРВИЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся различными дислипопротеинемиями, играют важную роль в патогенезе заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Около 25 млн людей в мире подвержено высокому риску раннего атеросклероза из-за наследования дефектных генов, регулирующих метаболизм липидов и липопротеинов.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС), или II тип семейной гиперлипопротеинемии — серьезное генетическое (моногенное) заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся мутацией гена, который кодирует образование рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецептора) на мембране клетки.

Пациенты с СГХС даже в отсутствие заболеваний, обусловленных атеросклерозом, относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, а при их наличии — очень высокого.

Код по СГХС по МКБ-10: Е78.0 — чистая гиперхолестеринемия.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

СГХС обнаруживается примерно у 0,2% населения земли (1 на 500 человек). При наличии этой патологии у мужчин риск ишемической болезни сердца (ИБС) в 8—10 раз выше, чем у лиц без гиперхолестеринемии, причем коронарное заболевание может развиваться уже на 3-м или 4-м десятилетии жизни. При редкой гомозиготной форме СГХС ИБС часто дебютирует уже в детском/ подростковом возрасте. Особенности и распространенность отдельных форм СГХС представлены в таблица 1.

Кроме СГХС к первичным моногенным дислипопротеинемиям относятся такие заболевания, как наследственный дефект апопротеина В-100 (апо B-100), семейная гипер-альфа-липопротеинемия, болезнь запасания эфиров холестерина, смешанная гиперлипидемия (дис-бета-липопротеинемия, или III тип гиперлипопротеинемии), гипертриглицеридемия (IV и V типы гиперлипопротеинемии), гиперхиломикронемия и некоторые др. Они встречаются в популяции значительно реже, чем СГХС.

ЭТИОЛОГИЯ

В норме ЛПНП-рецепторы играют основную роль в катаболизме ЛПНП. Причиной семейной СГХС считают мутации гена, кодирующего эти рецепторы. Такие мутации весьма разнообразны, встречаются довольно часто и приводят к различным нарушениям функции рецепторов:

• отсутствие синтеза ЛПНП-рецепторов;
• сниженный транспорт рецептора от места его синтеза в эндоплазматическом ретикулуме в аппарат Гольджи;
• нарушение связывания рецепторов с ЛПНП на поверхности клеток;
• неспособность рецепторов кластеризоваться в мембранных пузырьках, которые служат предшественниками везикул для эндоцитоза и необходимы для нормального рециклирования рецепторов.

Частота естественных мутаций аллелей гена ЛПНП-рецептора настолько велика, что большинство случаев кажущихся гомозигот по СГХС реально оказываются гетерозигами, получившими от каждого родителя разные мутации. Более того, согласно проведенным оценкам, высокая частота таких мутаций обусловливает гетерозиготную СГХС у 1 человека из 500.

Для больных гетерозиготной формой СГХС характерны 2-кратное повышение уровня ЛПНП в плазме с рождения и высокая вероятность развития ИБС в возрасте до 50 лет.

Дефицит ЛПНП-рецепторов приводит к накоплению ЛПНП в плазме, что наблюдается при гиперхолестеринемии практически с рождения. Другие показатели липидного состава крови при СГХС изменяются следующим образом:

• общий холестерин (ОХС) у взрослых больных гетерозиготной СХСГ примерно в 2 раза выше нормального, у пациентов с гомозиготной СХГС — в 4 раза;
• уровень триглицеридов (ТГ) у детей с СГХС, большинство из которых имеет II а тип гиперлипопротеинемии, как правило, нормален, однако у взрослых весьма часто встречается II б тип заболевания, при котором концентрация ТГ повышена;
• содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) бывает нормальным, но чаще снижено, особенно у лиц с гомозиготной формой СГХС. В настоящее время идентифицировано 4 разных класса мутаций гена рецептора ЛПНП, каждый из которых включает в себя несколько определенных генетических дефектов, приводящих к возникновению СГХС (табл. 2).

ДИАГНОСТИКА

Заподозрить СГХС у пациента позволяют как минимум 2 результата анализа крови натощак (без терапии), свидетельствующих о гиперлипидемии, при условии исключения возможных вторичных причин высокого уровня ЛПНП. Такими причинами могут быть нарушения метаболизма (гипотиреоз, ожирение и др.), хроническая болезнь почек, сахарный диабет, нарушения диеты (избыток насыщенных жиров, трансжиров и др.), прием определенных групп лекарственных средств (ГКС, диуретики, оральные контрацептивы и др.) и некоторые другие факторы.

У любого пациента с гиперхолестеринемией необходимо выяснить, имеется ли дислипидемия и/или ИБС среди его родственников первой линии (родители, братья, сестры, дети). Особого внимания при обследовании заслуживают лица молодого возраста с гиперхолестеринемией, наличием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Если у родителей имеется СГХС, ксантоматоз или раннее начало ИБС, то у детей измерять уровень холестерина следует уже с 2-летнего возраста.

Постановка диагноза «СГХС» возможна без генетического тестирования заинтересованных генoв (LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1) по фенотипическим признакам и клиническим критериям.

О.Ш. ОЙНОТКИНОВА