Папилломавирусная инфекция. Возможности лечения и профилактики с применением инозин пранобекса

01.11.2013
1021

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

В статье представлены данные о распространенности папилломавирусной инфекции. Описаны современные методы профилактики, диагностики и скрининга ВПЧ-ассоциированных злокачественных заболеваний шейки матки. Рассмотрены методы лечения папилломавирусной инфекции и представлен опыт комплексного лечения с применением изопринозина. Приведены результаты проведенных международных и собственных исследований.

Папилломавирусная (ПВИ) инфекция является самой распространенной инфекцией в Европе, передающейся половым путем, и значимой проблемой общественного здравоохранения [1]. Трудно оценить ежегодные темпы распространения ПВИ, поскольку подавляющее большинство первичных случаев протекают бессимптомно или остаются нераспознанными, что существенно затрудняет возможность прогнозировать течение ПВИ у каждой конкретной женщины [2].

Около 20 млн человек в настоящее время инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ). По крайней мере половина сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ в какой-то момент своей жизни. К возрасту 50 лет по крайней мере 80% женщин будут инфицированы ВПЧ. Около 6,2 млн американцев заражаются ВПЧ каждый год.

На долю ВПЧ, который является причиной рака шейки матки, приходится примерно 20–60 млн случаев в год. Анализ распространенности ВПЧ в мире был опубликован в 2005 году. [2] Среди изученных стран в Испании была выявлена самая низкая распространенность ВПЧ – только 1,4% женщин имели положительный тест на ВПЧ [3]. Самая высокая распространенность ВПЧ была отмечена в странах Африки южнее Сахары: 26% женщин Нигерии имели положительный результат ВПЧ-теста. В странах Южной Америки распространенность ВПЧ имела такую же тенденцию, как и в странах Европы и Африки южнее Сахары, в то время как аналогичные показатели в Азии варьировали в широких пределах (самые низкие цифры – в Ханое, Вьетнаме, самые высокие – в Индии и Корее) [3].

Папилломавирусы представляют собой разнообразную группу ДНК-содержащих вирусов диаметром 40–55 нм. ВПЧ — высококонтагиозные вирусы с инкубационным периодом 1–8 месяцев. Передача ВПЧ происходит при непосредственном контакте кожных покровов и слизистых оболочек, преимущественно при половом контакте (в том числе нетрадиционном): носители передают ВПЧ половому партнеру в 46–67% случаев. Более 80% женщин заражаются ВПЧ уже через 2 года после начала половой жизни. Даже при наличии одного полового партнера 20% из них являются зараженными вирусом. Частое инфицирование характерно для молодых пациенток и особенно для подростков. ВПЧ обнаруживается у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки.

Доказана возможность передачи ПВИ от матери к плоду с поражением гортани у ребенка: предполагают, что ВПЧ может поражать клетки трофобласта и являться причиной преждевременного прерывания беременности. Перинатальное заражение происходит при аспирации вагинального и цервикального содержимого роженицы.

Не исключена возможность контактной трансмиссии ВПЧ через руки и медицинские инструменты. ВПЧ попадает в клетки слизистых оболочек и/или кожных покровов при контакте через микроповреждения и поражает базальные слои эпителия.

Доказанными факторами риска инфицирования ВПЧ являются: раннее начало половой жизни, наличие более 3 половых партнеров, наличие одного полового партнера, у которого множество половых партнеров, курение, наличие других инфекций, передающихся половым путем, нарушение иммунитета, факторы окружающей среды, условия жизни и работы.

В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. Интеграция вирусной ДНК ведет к нестабильности клеточного генома и хромосомным нарушениям. Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. В 70–80% случаев ПВИ спонтанно регрессирует, у 20–30% прогрессирует. После элиминации ВПЧ у части женщин могут сохраняться субклинические проявления инфекции, которые приводят к нарушению иммунитета. Длительная персистенция ВПЧ способствует рецидивированию заболевания [4].

ВПЧ связан с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, так как он приводит к предраковым поражениям и раку шейки матки. Рак шейки матки занимает второе место среди злокачественных опухолей у женщин и почти всегда обусловлен ВПЧ-инфекцией [5]. Существует более чем 150 типов ВПЧ, и около 40 из них поражают аногенитальную зону. Типы ВПЧ подразделяются на типы низкого и высокого онкогенного риска.

Наиболее распространенными типами ВПЧ низкого риска являются 6 и 11, высокого риска: 16, 18, 45, 31 и 33-й тип. Рак шейки матки в основном вызван типами ВПЧ высокого риска [6]. Поражение ВПЧ многослойного плоского или цилиндрического эпителия приводит к морфологическим изменениям, которые способствуют формированию интраэпителиальной неоплазии. Тяжесть предракового состояния зависит от степени, места, а также от глубины поражения инфицированного эпителиального слоя [5, 7]. В связи с высокой распространенностью, тяжелыми последствиями и отсутствием эффективного лечения рака шейки матки основной акцент должен быть сделан на профилактику и диагностику на самой ранней стадии процесса.

Профилактические вакцины против ВПЧ позволяют предотвратить около 98% случаев инфицирования ВПЧ 16-го и 18-го типов, а также частично, в связи с феноменом перекрестной защиты, предотвращать случаи поражения типами ВПЧ 31 (89%), ВПЧ 33 (82%), ВПЧ 45 (100%) и любых типов ВПЧ высокого риска – 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 (70%). Таким образом, вакцинация против ВПЧ позволит предотвратить около 70–80% всех случаев рака шейки матки [8, 9]. Завершаются клинические испытания девятивалентной вакцины против ВПЧ, которая могла бы потенциально предотвратить 90% всех случаев рака шейки матки в будущем.

Следует отметить то, что ПВИ часто сочетается с другими заболеваниями, передающимися половым путем. Наиболее частым является ее сочетание с бактериальным вагинозом, урогенитальным хламидиозом, микоплазмозом, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями, что оказывает заметное влияние на клинические проявления, особенности течения и прогноз, может определять устойчивость к терапии.

Суммируя данные о заболеваниях урогенитального тракта, этиологически связанных с ВПЧ, можно выделить среди них: хронический эндоцервицит и вагинит, кондиломы шейки матки и наружных половых органов, цервикальные интраэпителиальные неоплазии (СIN) I, II и III, рак шейки матки (плоскоклеточный, аденокарцинома), интраэпителиальные неоплазии вульвы и вагины, а также интраэпителиальные неоплазии пениса, анальную интраэпителиальную неоплазию [10].

Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим. Согласно данным C.M. Wheeler и соавт. [11], длительная (более 2 лет) персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. В настоящее время молекулярно-биологические методы оценки вирусной нагрузки ДНК ВПЧ онкогенных типов совместно с цитологическим методом позволяют отобрать пациенток с риском прогрессирования начальных проявлений CIN. Особую озабоченность также вызывают пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с ASCUS [12].

Естественное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. Такое состояние требует наблюдения, постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы и комплаенса в лечении, направленном на элиминацию вируса.

Субклинические формы – плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией.

Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – экзофитные кондиломы могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и, наоборот, достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профилактического осмотра.

В настоящее время по-прежнему основным в диагностике является регулярный скрининг женщин в возрасте от 25 до 65 лет с помощью ПАП-теста (метод жидкостной цитологии), предпочтительно с ВПЧ-типированием.

Скрининг с помощью классического теста по Папаниколау привел к значительному снижению смертности от рака шейки матки в странах, где он широко использовался, но у современных скрининговых программ имеются недостатки. Традиционный цитологический скрининг – это трудоемкий метод, во многом зависящий от квалификации и субъективной оценки цитолога [13–15]. Кроме того, имеющиеся исследования показали, что несмотря на интенсивные кампании по проведению скрининга, осведомленность о нем в большинстве стран остается неудовлетворительной [16]. Жидкостная цитология позволяет увеличить чувствительность и информативность цитологического исследования, но в настоящее время она находится на этапе внедрения. Тестирование на наличие ДНК или РНК ВПЧ, увеличивает чувствительность метода, но не является предиктором прогрессирования и исхода интраэпителиальной неоплазии.

Высокочувствительной методикой определения ВПЧ является Digene-тест. Данная методика позволяет выявить папилломавирус, определить его тип и принадлежность к высоко- или низкоонкогенной группе и зафиксировать его клинически значимую концентрацию в тканях. Это служит важным прогностическим признаком. Digene-тест является общепринятым во всем мире, поскольку, опираясь на его результаты, можно разработать единые критерии тактики лечения. Кроме того, в силу высокой клинической чувствительности и специфичности данный метод рекомендуется для проведения скрининга.

На сегодняшний день существуют программы скрининга рака шейки матки, включающие в себя цитологическое исследование по Папаниколау (ПАП-тест) и при его аномальных результатах – кольпоскопию и гистологическое исследование.

Альтернативные методы скрининга, основанные на определении белковых маркеров, присутствующих в цервико-вагинальной жидкости, более чувствительны и специфичны, но так же еще не внедрены в широкую клиническую практику. Новым в диагностике предраковых заболеваний и рака шейки матки является определение маркеров пролиферации Р16ink4a и Ki67. У женщин с СIN отмечено достоверное повышение экспрессии Р16ink4a и Ki67.

Р16ink4a – клеточный протеин, участвующий в регуляции клеточного цикла, может рассматриваться как непрямой маркер активной онкогенной экспрессии ВПЧ высокого онкологического риска. Ki67 является показателем пролиферативной активности опухолевой ткани, коррелирует с гистологической степенью дифференцировки опухоли, определяет ее злокачественный потенциал. Таким образом, определение Р16ink4a и Ki67 позволяет выявить участки, подозрительные на наличие неопластических изменений в визуально не измененном эпителии, помогает отличить диспластически измененные клетки от дистрофических и атрофических.

Идентификация белкового маркера с высокой чувствительностью и специфичностью в цервико-вагинальной жидкости будет означать существенное улучшение как в клинической, так и в социально-экономической области, поскольку высокоточный маркер для обнаружения неоплазии шейки матки, несомненно, позволит проводить более точный и эффективный скрининг, который в дальнейшем приведет к сокращению заболеваемости предраком и раком шейки матки и смертности от них [17].

Таким образом, огромное значение имеет дальнейшее развитие скрининговых программ, направленных на раннее выявление ВПЧ-ассоциированной патологии и своевременное лечение, целью которого является элиминация ВПЧ и предотвращение рецидивов.

Цели лечения ВПЧ инфекции – это удаление экзофитных кондилом наружных половых органов и атипически измененного эпителия шейки матки, противорецидивная терапия, противовирусная и иммуномоделирующая терапия. Принципом лечения является комплексный подход, включающий использование различных методов деструкции гиперпластических/неопластических образований. Значимым фактором, который влияет на положительный прогноз лечения, является понимание пациенткой необходимости длительного наблюдения и следования полному курсу терапии. Потому особенно важна роль врача в ведении пациентки, необходимости предоставления полной информации о возможностях хирургического лечения, фармакотерапии и соблюдении комплаенса в лечении.

Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефицитом, является обоснованием для использования в терапии иммуномоделирующих лекарственных средств. Иммуномодулирующее лечение подавляет репликацию вируса, усиливает защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями. В статье представлен опыт комплексного лечения ПВИ с применением изопринозина.

Изопринозин (инозин пранобекс) включен в европейские стандарты ведения больных с ПВИ. Двойное противовирусное действие препарата заключается в ингибировании фермента дигидроптероатсинтетазы, который участвует в репликации вирусов и блокировании образования вирусных белков за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки. Неспецифическое противовирусное действие заключается в повышении продукции интерферонов α и γ лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами. Также изопринозин снижает образование провоспалительных цитокинов, повышает образование интерлейкинов 1 и 2, восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Изопринозин повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, Т-супрессоров и Т-хелперов; потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [10]. Таким образом, использование инозина пранобекса может способствовать быстрой элиминации вируса.

В медицинской практике препарат начал применяться с 1973 г в США, а в странах Европейского Союза – с 1978. Под различными торговыми названиями он зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных и иммунодефицитных заболеваний, всего по 22 показаниям. За более чем 35-летний период медицинского применения было проведено около 60 клинических исследований препарата с целью получения данных о его эффективности и безопасности [10].

В период с 2008 по 2009 г. была осуществлена программа «АСТРА» – общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. «АСТРА» разработана и внедрена на основе принципов доказательной медицины. В программе принимали участие 250 практикующих гинекологов и дерматовенерологов из 26 городов России, 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин).

Рекомендуемые терапевтические дозы изопринозина, применявшиеся в исследовании, соответствовали тяжести поражения эпителия ВПЧ. При выявлении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища назначался изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 5 дней тремя курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I–II, применяли Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в месяц. Субклиническую форму ВПЧ поражения эпителия лечили изопринозином по 50 мг/кг в сутки, от 10 до 21 дня (1 курс).

Основными методами оценки эффективности были выбраны цитологический при поражениях шейки матки и влагалища, а для остроконечных кондилом вульвы – вульвоскопия как наиболее информативный метод; кроме того, использовалась ПЦР-диагностика.

Результаты исследования можно оценить очень позитивно. Если до лечения койлоцитоз был выявлен у 1367 пациенток, то после лечения – только у 71 пациентки при нормальной кольпоскопической картине. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I – у 90% пациенток, комбинированное лечение CIN II – в 82% случаев, при лечении субклинической формы ВПЧ эффективность достигала 91% [10].

Результаты исследования, проведенного в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова (В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, 2009), показали, что изопринозин подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки [18]. В исследовании, проведенном Л.И. Линаск и Е.Е. Григорьевой (2011), эффективность монотерапии изопринозином у пациенток с СIN I составила 95,3% по показателю полной элиминации вируса [19]. Результаты исследования А.Г. Кедровой, С.А. Левакова и соавт. (2011) показали высокую эффективность инозина пранобекс у 85% пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки [20]. Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

21 апреля 2012 г. в Риме российскими специалистами был проведен круглый стол, посвященный разработке эффективных подходов к ведению пациентов с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией в рамках XI Международного симпозиума по проблемам патологии нижнего отдела генитального тракта: «Папилломавирусная инфекция: глобальная битва».

Одним из основных направлений профилактики рака шейки матки является раннее выявление и лечение женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. Так, если врачебная тактика при CIN четко определена, то в отношении пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией до настоящего времени нет единого мнения. Известно, что хирургическое лечение может повлечь за собой осложнения. В настоящее время большое значение придается изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Участники круглого стола рекомендовали шире внедрять метод применение препарата изопринозин (инозин пранобекс) у женщин с длительной персистенцией ВПЧ высокоонкогенных типов. [12]. При применении изопринозина важно соблюдение рекомендованных курсов лечения: по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 14–28 дней в виде монотерапии, при рецидивирующих остроконечных кондиломах в монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением тремя курсами с интервалами в 1 месяц, при CIN по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней 2–3 курсами с интервалом 10–14 дней.

При четком следовании рекомендованной врачом схемы назначения и проведении полного курса фармакотерапии изопринозином элиминация ВПЧ может достигать 98%, а рецидивы отсутствуют. Именно приверженность к терапии является необходимым фактором благоприятного прогноза заболевания. Поэтому необходимо информировать пациенток о важности обязательного соблюдения рекомендованной врачом продолжительности курсового лечения.

Таким образом, ПВИ вызывает различные заболевания у женщин и мужчин, приводящие к развитию доброкачественных и злокачественных заболеваний различных отделов половых путей. В настоящее время разработаны и разрабатываются различные методы лечения и профилактики ПВИ. Одним из эффективных методов профилактики, безусловно, является вакцинация, которая еще широко не внедрена в клиническую практику. Раннее лечение минимальных изменений позволяет предотвратить дальнейшее прогрессирование процесса и развитие предраковых заболеваний и рака шейки матки. С каждым годом разрабатываются новые возможности лечения пациенток, инфицированных ВПЧ, в том числе противовирусная и иммуномодулирующая терапия, эффективность которых интенсивно изучается.

Список литературы

  1. Стратегический документ «Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ в Европейском регионе». ВОЗ; 2008.
  2. Centers for Disease Control and Prevention. STD trends in the United States: 2010 national data for gonorrhea, chlamydia, and syphilis. http://www.cdc.gov/std/stats10/trends.htm. Accessed October 24, 2012.
  3. Clifford G.M., Gallus S., Herrero R., Munoz N., Snijders P.J., Vaccarella S. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet. 2005; 366(9490): 991–8.
  4. Европейская ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии, 2008 г.
  5. Woodman C.B., Collins S.I., Young L.S. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat. Rev. Cancer. 2007; 7: 11–22.
  6. Castellsague X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecol. Oncol. 2008; 110(3, Suppl. 2): S4–7.
  7. Snijders P.J., Steenbergen R.D., Heideman D.A., Meijer C.J. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J. Pathol. 2006; 208: 152–64.
  8. Einstein M.H., Schiller J.T., Viscidi R.P., Strickler H.D., Coursaget P., Tan T. et al. Clinician’s guide to human papillomavirus immunology: knowns and unknowns. Lancet Infect. Dis. 2009; 9: 347–56.
  9. Lepique A.P., Rabachini T., Villa L.L. HPV vaccination: the beginning of the end of cervical cancer? A review. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2009; 104: 1–10.
  10. Шварц Г.Я., Прилепская В.Н., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. М.; 2011. 83 с.
  11. Wheeler C.M. и соавт. J.Infect Dis.2007:194:1291–1299.
  12. Резолюция круглого стола российских специалистов. Разработка эффективных подходов к ведению пациентов с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией «XI-й Международный симпозиум по проблемам патологии нижнего отдела генитального тракта. Папилломавирусная инфекция: глобальная битва». Рим, 21 апреля 2012 г.
  13. Azar K.K., Tani M., Yasuda H., Sakai A., Inoue M., Sasagawa T. Increased secretion patterns of interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha in cervical squamous intraepithelial lesions. Hum. Pathol. 2004; 35: 1376–84.
  14. Goldie S.J., Kuhn L., Denny L., Pollack A., Wright T.C. Policy analysis of cervical cancer screening strategies in low-resource settings: clinical benefits and cost-effectiveness. JAMA. 2001; 285: 3107–15.
  15. Petry K.U., Menton S., Menton M., van Loenen-Frosch F., de Carvalho G.H., Holz B. et al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients. Br. J. Cancer. 2003; 88: 1570–7.
  16. Arbyn M., Simoens C., Van O.H., Foidart J.M., Goffin F., Simon P., Fabri V. Analysis of 13 million individual patient records pertaining to Pap smears, colposcopies, biopsies and surgery on the uterine cervix (Belgium, 1996-2000). Prev. Med. 2009; 48(5): 438–43
  17. Dehn D., Torkko K.C., Shroyer K.R. Human papillomavirus testing and molecular markers of cervical dysplasia and carcinoma. Cancer. 2007; 111: 1–14.
  18. Костава М.Н., Прилепская В.Н., Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус. Мед. Журн. 2009; 17 (1) 9–16.
  19. Линаск Л.Н., Григорьева Е.Е. Опыт применения изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. Рус. Мед. Журн. 2008г;19:1221–5
  20. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н., Кожурина Е.В., Левакова С.Е., Саркисова А.А. Роль профилактических осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг. Гинекология. 2011; 14 (1) 56–62.

Об авторах / Для корреспонденции

Прилепская Вера Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, руководитель научно-поликлинического отделения, заслуженный деятель науки РФ
Адрес: 177997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-69-34. E-mail: v_prilepskaya@oparina4.ru
Новикова Екатерина Павловна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 177997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (915) 203-80-67. E-mail: taukita.matsuda@gmail.com
Суламанидзе Лика Автандиловна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 177997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина 4. Телефон: 8 (963) 769-96-59. E-mail: lika.sulamanidze@gmail.com
Мзарелуа Гуранда Мерабовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 177997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 777-78-74. E-mail: mzareluag@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь