Патофизиологические и нейрофармакологические особенности терапии хронической задержки мочи при рассеянном склерозе

03.05.2017
Просмотров: 1174

(1) ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (2) ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, Москва

Хроническая нейрогенная задержка мочи (ХНЗМ) является весьма распространенным и характерным осложнением демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы – рассеянного склероза (РС). Сопоставление клинической, уродинамической и нейровизуализационной картин ХНЗМ у пациентов с РС позволило определить спинальный и церебральный компоненты «сфинктерной» и «детрузорной» задержки мочи, а также сенсорную и моторную ее составляющие. Использование метода сравнения клинических, нейровизуализационных и уродинамических данных дало вохможность описать патогенез развития нарушения мочеиспускания при РС, а метода нейрофармакологического анализа – обосновать симптоматическую терапию различных форм ХНЗМ, выявленных при этом заболевании. Впервые описан двойной механизм действия (центральный и периферический) α1-адреноблокатора при его применении пациентами с детрузорно-сфинктерной диссинергией (ДСД). Применение моно- и поликомпонентной симптоматической терапии, основанной на компенсации нарушенных рефлекторных связей между центрами мочеиспускания головного и спинного мозга с использованием α1-адреноблокатора, антихолинэстеразного средства и агониста ГАМК у пациентов с ДСД, псевдодиссинергией и гипотонией детрузора вследствие РС, позволило восполнить у них дефицит нарушенных функций нижних мочевых путей.

Введение

До недавнего времени хроническую задержку мочи (ХЗМ) зачастую рассматривали в качестве осложнения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, что в основном встречается у мужчин пожилого и старческого возраста [1–3]. Однако ХЗМ может также являться весьма распространенным и характерным осложнением ряда сосудистых, опухолевых, нейродегенеративных и демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы и носить нейрогенный (функциональный) характер. По данным R. Sakakibara и соавт. (1997), наиболее часто хронические нарушения мочеиспускания обструктивного характера встречаются при поражениях спинного мозга (экстра- и интрамедуллярные опухоли, инсульт спинного мозга, поперечный миелит, позвоночно-спинномозговая травма), реже наблюдаются у пациентов, страдающих заболеваниями головного мозга (ишемический инсульт) [4]. По мнению М.Р. Касаткина (1963), Н.А. Лопаткина (1998), J. Kesselring (1997), нейрогенная задержка мочи наряду с легочными осложнениями является ведущей причиной гибели неврологических больных вследствие прогрессирования хронической болезни почек и уросепсиса [5–7]. Постепенное нарастание признаков ХЗМ, по мнению R. Sakakibara и соавт. (1999), S.S. O’Sullivan и соавт. (2008), П.Г. Шварца (2015), характерно для первично- и вторично-прогредиентной форм рассеянного склероза (РС), опухолей спинного мозга и мультисистемной атрофии типа А [8, 9]. Необходимо отметить, что до настоящего времени недостаточно разработанными остаются клинические и уродинамические подходы к раннему выявлению нейрогенных обструктивных расстройств мочеиспускания, сопровождающихся наличием остаточной мочи, при демиелинизирующих заболеваниях нервной системы. Особенностью РС по сравнению с другими заболеваниями ЦНС (опухолевого, сосудистого и дегенеративного характера) является самая высокая вариабельность клинической картины, в т.ч. форм нарушения мочеиспускания, что обусловлено многоочаговостью поражения с вовлечением в процесс демиелинизации головного и спинного мозга [10]. Ниже представлена классификация основных форм нейрогенных нарушений мочеиспускания при РС, встречающихся в клинической практике.

Классификация нейрогенных нарушений мочеиспускания при РС (с учетом фаз мочеиспускания и уродинамических форм дисфункции НМП):

  1. Нарушения фазы накопления мочи:
    1. Дневная поллакиурия с императивными позывами и детрузорной гиперактивностью.
    2. Императивное недержание мочи с детрузорной гиперактивностью.
    3. Недержание мочи при напряжении (стрессовая инконтиненция).
  2. Нарушения суточных ритмов мочеиспускания:
    1. Дневная поллакиурия без императивных позывов и детрузорной гиперактивности.
    2. Изолированная ноктурия.
    3. Энурез простой.
  3. III. Нарушения инициации мочеиспускания:
    1. Псевдодиссинергия:
      • позанезависимая форма (пирамидного происхождения);
      • позазависимая форма (мозжечковая форма): в положении сидя (у женщин), в положении стоя (у мужчин).
    2. Гипотония детрузора (снижение сократительной активности детрузора):
      • со снижением силы позыва (нарушение лобной и мозжечковой афферентации НМП);
      • без снижения силы позыва (нарушение эфферентации НМП);
      • извращенный позыв к мочеиспусканию (ощущение позыва как распирание внизу живота) – нарушение лобной афферентации НМП.
  4. Нарушение продолжения мочеиспускания:
    1. Детрузорно-сфинктерная диссинергия (ДСД; данную форму можно отнести и к нарушению накопления [I], инициации [III] и окончания мочеиспускания).
  5. Нарушения мочеобразования:
    1. Ночная полиурия (поражение гипоталамуса).

Как следует из классификации, дисфункции мочеиспускания при РС представлены чувствительными, моторными, мозжечковыми, эндокринными расстройствами и нарушениями ритма физиологических функций. Таким образом, многообразие мочепузырных нарушений отражает общую клиническую картину заболевания. К развитию хронической нейрогенной задержки мочи (ХНЗМ), как правило, приводят гипотония детрузора (три ее разновидности), ДСД и псевдодиссинергия. До настоящего времени подходы к медикаментозной терапии больных ХНЗМ при рассеянном склерозе полностью не разработаны. По мнению большинства авторов, патогенетическая терапия не может рассматриваться как средство влияния на параметры мочеиспускания у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями нервной системы [11, 12]. Поэтому одной из задач данного исследования стала разработка алгоритма симптоматической терапии расстройств мочеиспускания, основанного на анализе сохранности рефлексов, обеспечивающих нормальное функционирование нижних мочевых путей (НМП).

В табл. 1 представлены афферентные, эфферентные и центральные звенья рефлексов мочеиспускания (по F.J.F. Barrington(1925), М. Kuru (1964) и D.T. Mahony (1977), переработано и дополнено) [13–15].

Как видно из таблицы, нормальный акт мочеиспускания состоит из 4 фаз и воспроизводится посредством 12 рефлексов, афферентные и эфферентные звенья которых представлены в гипогастральном (симпатическом), тазовом (парасимапатическом) и сакральном (соматическом) сплетениях. Центральные звенья представлены специализированными ядрами (Баррингтона, Шеррингтона, Онуфа) и неспецифическими образованиями (нижнегрудные вставочные интернейроны, регулирующие сосудистый тонус на спинальном уровне, таламус, островок Рейля и др.), опосредующими различные этапы мочеиспускания.

Рассинхронизация этих центров вследствие центральной демиелинизации при РС лежит в основе описанного многообразия нарушений мочеиспусканий. Сходная вариабельность наблюдается на рецепторном и нейромедиаторном уровнях, которые являются мишенью фармакотерапии, направленной на улучшение нервного проведения в системе нарушенных рефлексов мочеиспускания.

Патогенетические механизмы псевдодиссинергии при РС и точки приложения лекарственной терапии

Псевдодиссинергия клинически проявляется затрудненным началом акта мочеиспускания. Данное состояние встречается при РС, ишемическом инсульте (мозжечковая и теменная локализация) и мультисистемной атрофии типа С (спиноцеребеллярная дегенерация). Различия как в самих заболеваниях, так и в локализации повреждений, приводящих к псевдодиссинергии, требуют уточнений.

С этой целью приводим рис. 1, на котором изображены основные механизмы формирования этой формы нарушения мочеиспускания при РС (при других заболеваниях они будут другими).

Как видно из рис. 1, существует 2 механизма развития данного состояния:

  1. Нарушение эфферентной импульсации от центра Ферстера–Клейста (пирамидная система) до ядра Онуфа.
  2. Нарушение эфферентной импульсации от базальных ганглиев к червю или ножкам мозжечка (поддержание позы при мочеиспускании).

В первом случае эффекты α1-адреноблокатора будут носить центральный характер и воздействовать на постсинаптические рецепторы ядра Онуфа (соматический эффект), участвующего в произвольном начале и окончании мочеиспускания посредством мускулатуры тазового дна. Второй эффект обусловлен блокадой постганглионарных постсинаптических рецепторов на мышце уретрального сфинктера, облегчая его непроизвольное расслабление в начале мочеиспускания и в его продолжении. Возможно сочетанное применение миорелаксантов группы агонистов ГАМК (баклосан, бензодиазепины).

Патогенетические механизмы гипотонии детрузора (снижения сократительной активности детрузора) при РС и точки приложения лекарственной терапии

Как следует из представленной выше классификации, при РС клинически и уродинамически выявляются три варианта расстройства мочеиспускания, сопровождающиеся гипотонией детрузора (рис. 2). Первый из них, наиболее редкий при РС (3–5%), характеризуется наличием затрудненного мочеиспускания с натуживанием без сенсорных нарушений (позыв сохранен). Эта форма обусловлена нарушением проведения эфферентной импульсации (вследствие центральной демиелинизации) от островка Рейля к ядру Баррингтона (страдает моторная функция мочевого пузыря).

Вторая форма, встречающаяся несколько чаще, обусловлена нарушением афферентной импульсации от ванилоидных рецепторов мочевого пузыря к лобной доле. Ощущение распирания внизу живота формируется не в поясной извилине, а в коре мозжечка.

Третья форма проявляется снижением силы позыва и обусловлена интрацеребральными нарушениями афферентации на участке таламус – поясная извилина (снижение силы позыва). Фармакотерапия в этих случаях наравлена в первую очередь на восстановление позыва на мочеиспускание и активацию сокращения детрузора. С этой целью применяют антихолинэстеразные средства обра-тимого (пиридостигмин) и необратимого (дистигмин) действий. Эта груп-па лекарственных средств облегчает проведение нервных импульсов за счет накопления собственного ацетилхо-лина в синаптической щели холинергических синапсов (как мускариновых, так и никотиновых), а также улучшают проведение афферентных импульсов на «церебральном уровне».

Патогенетические механизмы ДСД при РС и точки приложения лекарственной терапии

Возможность существования описанных ранее в литературе «сакральных очагов демиелинизации при РС, приводящих к развитию гипотонии детрузора», вызывает большие сомнения, т. к. по логике самого заболевания их развитию должно предшествовать образование церебральных и спинальных грудных очагов, а это в свою очередь приводит к развитию ДСД, а не гипотонии. Так что, по нашему мнению, гипотония детрузора при РС – результат церебральной демиелинизации. ДСД в 75% случаев формируется к 3–6-му году заболевания вслед за предшествовавшим ей гиперактивным мочевым пузырем. Ирритативная симптоматика в виде императивного недержания мочи дополняется обструктивной с наличием прерывистой струи. На рис. 3 представлены основные механизмы формирования этого варианта нарушения мочеиспускания при РС. Важно отметить, что устаревшее представление о ДСД, как о локализованном поражении спинного мозга на нижнегрудном уровне, не выдерживает критики. В прошлых работах было показано, что состав рефлексов, нарушаемых при ДСД, входя три рефлекса, замыкаемые в т.ч. на уровне головного мозга (детрузор-ингибирующий рефлекс). «Полноценную» клиническую и уродинамическую картину ДСД можно наблюдать только у пациентов с поражением головного и спинного мозга.

Дисфункции в системах трех различных рефлексов, приводящие к развитию у больного РС ДСД, требуют фармакологической коррекции комбинацией лекарственных средств из различных групп. Наиболее целесообразны сочетания α1-адреноблокатора с антихолинергическим (толтеродин и др.) или бета-адреномиметическим средством (мирабегрон) (табл. 2).

Следовательно, назначение средств лекарственной терапии не может быть эмпирическим, а должно определяться, исходя из выявленных нарушений в системах рефлексов мочеиспускания. В табл. 2 представлены результаты собственных наблюдений, касающихся комбинированной терапии ХНЗМ у больных РС в зависимости от уродинамической формы и выявленного дефицита рефлексов мочеиспускания. Как следует из табл. 2, в основе некоторых уродинамических форм лежат нарушения в системе одного рефлекса, а в других случаях их число может доходить до шести. В этом случае монотерапия оказывается неэффективной, и необходимо применить сочетание лекарственных средств с различными механизмами действия. Другой особенностью фармакотерапии является способность одного лекарственного средства оказывать действие в различных рецепторных системах. Проведенные ранее исследования с использованием уродинамических методов (профилометрия, урофлоуметрия) показали, что α1-адреноблокаторы могут оказывать преганглионарное действие на уровне ядра Онуфа, тем самым облегчая расслабление произвольной мускулатуры тазового дна (соматический отдел), и на постганглионарном уровне гипогастрального сплетения, обеспечивая расслабление гладкомышечного сфинктера уретры (симпатический отдел). Это позволяет облегчить проведение нервного импульса у пяти рефлексов мочеиспускания.

Наиболее эффективные сочетания комбинированной терапии ХНЗМ при псевдодиссинергии, различных вариантах гипотонии детрузора и ДСД на фоне РС также представлены в табл. 2.

Другой особенностью фармакотерапии является индивидуальная чувствительность и переносимость лекарственных средств, составляющих одну фармакологическую группу (например, α1-адреноблокаторы). Вариабельность индивидуальных реакций организма больного на сходные по строению или механизму действия средства определяет необходимость персонального подбора терапии.

В основу терапевтической тактики следует положить выявленные на диагностическом этапе нарушения в системах 12 рефлексов мочеиспускания.

В табл. 3, которая является продолжением табл. 2, представлены лекарственные средства различных фармакологических групп, данные об их дозировках и длительности курсов терапии.

Все вышесказанное определяет актуальность исследования данной проблемы как с научной, так и с практической точки зрения. Для иллюстрации фармакологической коррекции нарушений мочеиспускания приводим ниже результаты наблюдений за 50 больными, страдавшими ДСД на фоне РС.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 50 больных РС цереброспинальной формы ремиттирующего течения, у которых ХНЗМ развилась на фоне сочетанного поражения головного и спинного мозга. Эти пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 30 пациентов, находившихся в периоде обострения, вторую – 20 больных в стадии ремиссии (неполной). Такое разделение пациентов на группы было обусловлено тем фактом, что на фоне гормональной терапии обострения РС метилпреднизолоном в редких случаях отмечалась положительная динамика в виде уменьшения симптомов НМП, но чаще наблюдались прогрессирование или стабилизация нарушений мочеиспускания.

В ходе исследования были выделены три этапа. На первом этапе изучали клинические проявления ХНЗМ у вышеуказанных групп больных. Оценивали частоту, характер и время наступления нарушений функции НМП у пациентов с ХНЗМ в зависимости от стадии РС. На втором этапе проводили корреляционный анализ между локализацией очагов демиелинизации (по данным магнитно-резонансной и компьютерной томографии головного мозга) и клиническими проявлениями расстройств мочеиспускания, а также клинико-уродинамические сопоставления. На третьем этапе оценивали эффективность и переносимость α1-адреноблокатора у больных РС с ХНЗМ. В данном исследовании применяли препарат доксазозина мезилат, механизм действия которого состоит в избирательном блокировании постсинаптических α1-адренорецепторов и расслаблении гладкомышечных волокон. Препарат применяли больные с нарушением произвольного расслабления поперечнополосатых мышц тазового дна и сократительной активности детрузора для облегчения начала мочеиспускания. В течение первой недели лечения, учитывая возможное снижение артериального давления, доксазозина мезилат назначали в дозе 1 мг на ночь. При хорошей переносимости препарата дозу увеличивали до 2 мг в сутки на ночь. Измерение артериального давления проводили 2 раза в день (утром и вечером) в течение первой недели приема препарата и 1 раз в неделю в последующем. Курс лечения составил 8–12 недель.

Результаты и обсуждение

У пациентов с РС отмечено наибольшее разнообразие клинической картины, обусловленное множественным характером поражения белого вещества головного и спинного мозга. Клинически отмечено сочетание императивных позывов и прерывистого характера мочеиспускания. При ДСД также нарушались рефлексы, обеспечивающие продолжение мочеиспускания (симпатические). Чувствительность НМП не страдала. Нарушения в реализации окончания мочеиспускания наиболее часто сочетались с нарушениями уретральной и глубокой чувствительности в нижних конечностях, со спастическим парезом нижних конечностей, что сопровождало клиническую картину рассеянного склероза (шейные, грудные очаги).

Сравнение клинической, уродинамической и нейровизуализационной картины ХНЗМ пациентов с РС позволило вычленить спинальный и церебральный компоненты «сфинктерной» и «детрузорной» задержки мочи, а также сенсорную и моторную ее составляющую. Необходимо отметить, что динамика появления и развития симптомов ДСД может указывать на очередное обострение заболевания. Поэтому анализ времени появления, характера и динамики симптомов нижних мочевых путей является важным этапом диагностики основного неврологического заболевания.

Появление новых очагов демиелинизации в ряде случаев приводило к смене формы нейрогенного нарушения мочеиспускания. Нами была отмечена закономерность, согласно которой по мере прогрессирования РС возрастает число пациентов с ДСД, что, по нашему мнению, связано с вовлечением в процесс демиелинизации проводников (в белом веществе) как головного, так и спинного мозга. Можно предположить, что в развитии ДСД важным моментом является разобщение не только спинальных центров мочеиспускания с ядрами Баррингтона, но и ядер Баррингтона с лобными центрами мочеиспускания. Также для формирования стойких нарушений мочеиспускания при РС, сохраняющихся после обострения в периоде ремиссии, по-видимому, важна симметричность повреждения проводящих путей головного мозга. Поэтому появление симптомов ДСД у пациента с РС должно стать показанием к проведению магнитно-резонансной томографии грудного отдела спинного мозга.

Пациентам с РС и ДСД в период обострения (n=21) и неполной ремиссии (n=12) доксазозина мезилат назначали на 12 недель ввиду относительно неблагоприятного течения (прогрессирования) заболевания.

При анализе эффективности и переносимости α1-адреноблокатора доксазозина мезилата оценивали следующие параметры мочеиспускания:

  1. Время отсроченного начала мочеиспускания (по данным урофлоуметрии), что косвенно указывало на связь центра Ферестера–Клейста с ядром Онуфа (нисходящие пути пирамидного тракта) и ослабление влияния рефлекса с ядра Онуфа на мышцы тазового дна («блокада симпатических влияний»).
  2. Параметры средней и максимальной скорости потока мочи при урофлоуметрии (блокада симпатических влияний нижнегрудных сегментов через подчревный нерв на гладкие мышцы уретры и шейки мочевого пузыря в процессе продолжения мочеиспускания).
  3. Показатели остаточной мочи по данным ультразвукового исследования (УЗИ) мочевого пузыря.

Ниже приведены результаты лечения пациентов с ДСД вследствие РС. На рис. 4 представлены показатели мочеиспучкания по данным УЗИ.

Как следует из рис. 4, на фоне приема доксазозина мезилата у пациентов с ДСД на фоне РС отмечено уменьшение времени ожидания мочеиспускания, достоверно изменились показатели скоростей мочеиспускания, что, вероятно, было обусловлено облегчением сокращения (предотвращением внезапного сокращения) гладкомышечных волокон уретры в фазу продолжения мочеиспускания, что позволяло больным помочиться за один прием. Также у пациентов отмечено уменьшение объема остаточной мочи. Вероятно, этот эффект был обусловлен облегчением сокращения (предотвращением внезапного сокращения) гладкомышечных волокон уретры в фазу продолжения мочеиспускания, что позволяло больным помочиться одной порцией. Следует отметить, что т.к. у пациентов с РС и ДСД нарушение мочеиспускания связано со спастикой непроизвольной мускулатуры уретры, усиливающейся в фазу продолжения мочеиспускания, больные не могут полностью помочиться «по команде» за 1 раз. Мы в 80% случаев наблюдали, как, вернувшись с УЗИ в палату, больные с «остаточной мочой» мочились без таковой. Поэтому в качестве практической рекомендации мы предлагаем при исследовании остаточной мочи у больных РС создавать условия для максимально комфортного мочеиспускания в непосредственной близости от аппарата УЗИ.

Заключение

ХНЗМ является характерным клиническим синдромом, сопровождающим РС и бывает следствием специфического повреждения центров и ассоциативных зон, регулирующих нормальное мочеиспускание, а также центральных проводников афферентных и эфферентных импульсов, обеспечивающих реализацию рефлексов мочеиспускания.

Важным условием восстановления самостоятельного мочеиспускания была сохранность центров мочеиспускания головного и спинного мозга, не затронутых заболеванием. Это позволило сделать предварительный вывод о том, что в основе регуляции мочеиспускания лежат не периферические механизмы (как считалось ранее), а центральные (спинальные и церебральные). Возможность реорганизации функций находится в прямой зависимости от наличия «парного» центра мочеиспускания (по отношению к пораженному), а также от образования «новых связей» в системе центральных нервных проводников или формирования «обходных путей» посредством аксон-рефлексов. От скорости формирования новых связей между центрами мочеиспускания зависит скорость наступления восстановления самостоятельного мочеиспускания. Это время берет отсчет от начала лечения и диктует продолжительность консервативной терапии, направленной на фармакологическую коррекцию нарушенного мочеиспускания (по сути, имитацию нормальной регуляции периферического звена регуляции мочеиспускания).

Список литературы

1. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты α-адреноблокаторами. М., 1998. 124 с.

2. Каприн А.Д., Костин А.А., Кульченко Н.Г. Оптимизация медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Вопросы урологии и андрологии. 2013;2(1):5–9.

3. Суханов С.В. Острая задержка мочеиспускания: тактика действий в стационаре. Consilium medicum. 2005;7:553–55.

4. Sakakibara R., Hattori T., Kuwabara S., Yamanishi T., Yasuda K. Micturitional disturbance in patients with Guillain-Barré syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1997;63(5):649–53.

5. Касаткин М.Р. Урологическая помощь при травме спинного мозга. М., 1963. 103 с.

6. Руководство по урологии: в 3 т. / Под ред. акад. Н.А. Лопаткина. М., 1998.

7. Kesselring J. Prognosis in multiple sclerosis. Schweiz. Med. Wochenschr. 1997;127(12):500–5.

8. Sakakibara R., Hattori T., Uchiyama T., Yamanishi T. Urinary function in elderly people with and without leukoaraiosis: relation to cognitive and gait function. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999;67(5):658–60.

9. O’Sullivan S.S., Massey L.A., Williams D.R., Silveira-Moriyama L., Kempster P.A., Holton J.L., Revesz T., Lees A.J. Clinical Outcomes of Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy. Brain. 2008;131:1362–72.

10. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. М., 2016. 271 с.

11. Машковский М.Д. Лекарства 20 века. Новая волна. М., 1998. 319 с.

12. Шварц П.Г. Нарушение акта мочеиспускания у больных рассеянным склерозом ремитирующего течения. Дисс. канд. мед. наук. М., 2004. 22 с.

13. Barrington F.J.F. The effect of lesions of the hind- and mid-brain on micturition in the cat. Q.J. Exp. Physiol. 1925;15:81–102.

14. Kuru M. Nervous control of micturition. Physiol. Rev.1965;45:425–94.

15. Mahony D.T., Laferte R.O., Blais D.J. Intergral storage and voiding reflexes. Neurophysiologic concept of continence and micturition. Urology. 1977;9;95–107.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.В. Попов – к. м.н., врач-уролог, зав. отделом анализа деятельности и перспективных программ развития ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, Москва; e-mail: servit77@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь