Патофизиологические механизмы развития акушерского антифосфолипидного синдрома

Цель исследования. Проанализировать данные современной научной литературы о возможных патофизиологических механизмах развития акушерского антифосфолипидного синдрома (АФС), подтвержденных результатами экспериментов in vitro и in vivo и гистопатологических исследований.
Материал и методы. Включены данные зарубежных и отечественных статей по теме исследования, найденных в Pubmed и eLIBRARY и опубликованных за последние 20 лет.
Результаты. Так как тромботические события не могут объяснить все акушерские проявления АФС, предполагаются другие патофизиологические механизмы, ассоциированные с прямым воздействием антифосфолипидных антител на развитие и функционирование плаценты и ее воспалением, опосредованным комплементом.
Заключение. Понимание патогенетических механизмов расширяет возможности применения таргетной терапии у пациенток с АФС, особенно резистентных к традиционной терапии.

Антифосфолипидный синдром (АФС) является системным аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется персистенцией антифосфолипидных антител (аФЛ) в сыворотке крови и ассоциируется с тромбозом сосудов разного калибра и локализации и/или акушерскими осложнениями, в первую очередь, привычной потерей беременности (ППБ) [1].

К лабораторным классификационным критериям АФС, принятым в настоящее время, относят присутствие волчаночного антикоагулянта (ВА), антител класса IgG и/или IgM к кардиолипину (КЛ) в среднем или высоком титре (выше 99-го процентиля от нормы или выше 40 GPL, MPL Ед/мл) и/или к β2-гликопротеину-I (β2-ГП-I) в титре выше 99-го процентиля от нормы в двух или более случаях с интервалом не менее 12 недель.

Исследования последних десятилетий установили различия между сосудистым и акушерским АФС и показали, что у пациентов могут наблюдаться сосудистый тромбоз без осложнений беременности или, напротив, только акушерские проявления АФС [2]. Одновременно тромбоз и самопроизвольный выкидыш развиваются лишь в 2,5–5% случаев беременностей на фоне АФС. В настоящее время акушерский АФС признается особой формой, отличной от сосудистого АФС, и определяется у женщин с тремя или более последовательными спонтанными абортами до 10-й недели гестации, необъяснимой гибелью морфологически нормального плода после 10-й недели гестации, преждевременными родами до 34-й недели гестации вследствие тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности и положительными лабораторными тестами, указывающими на наличие АФС [2]. По данным мультицентрового проспективного исследования, течение беременности при АФС наиболее часто осложняется ранней потерей беременности (16,5%), а у живорожденных детей часто наблюдаются недоношенность (48,2%) и задержка внутриутробного развития (26,3%) [3].

Антифосфолипидные антитела имеют диагностическое, патогенетическое и предиктивное значение, как для сосудистого, так и для акушерского АФС [4–7]. Важно отметить, что у пациентов с историей тромбоза выявляются значимо более высокие уровни антител к КЛ (аКЛ) и β2-ГП-I (аβ2-ГП-I), чем у пациенток только с акушерскими проявлениями АФС. По данным C. Gardiner и соавт. (2013), более 50% женщин с клиническими признаками акушерского АФС, но не тромбоза, имеют низкие титры аКЛ и/или аβ2-ГП-I в отсутствие ВА [8]. Так как аФЛ являются большой гетерогенной группой антител, взаимодействующих с фосфолипидами, фосфолипид-связывающими протеинами плазмы и комплексами фосфолипид-протеин, исследование широкого спектра аФЛ может повысить эффективность диагностики АФС, особенно у больных, cеронегативных по критериям АФС.

В связи с тем, что АФС характеризуется протромботическим состоянием, первоначально в качестве основного патогенетического механизма развития осложнений беременности у пациенток с АФС рассматривались нарушения обмена крови между матерью и плодом в результате тромбообразования в маточно-плацентарном сосудистом русле. Эта гипотеза подтверждалась способностью аФЛ индуцировать прокоагулянтный фенотип со значительным повышением синтеза тромбоксана в плацентарных эксплантатах [9], а также обнаружением плацентарных тромбозов и инфарктов при гистологическом исследовании образцов плацент от пациенток с АФС и потерями беременности в первом и втором триместрах [10].

Тромботическая тенденция и частое развитие тромбоцитопении при АФС предполагают участие и активацию тромбоцитов в развитии иммунопатологии, индуцированной аФЛ. Действительно, показано, что воздействие аФЛ приводит к активации тромбоцитов, а также эндотелиальных клеток (ЭК) и моноцитов [11, 12], к дисбалансу между простациклином ЭК и тромбоцитарным тромбоксаном A2. В экспериментах in vivo и in vitro активация ЭК и моноцитов в присутствии аФЛ подтверждалась повышенной экспрессией молекул клеточной адгезии и тканевого фактора (TF). Под воздействием аФЛ ингибируется фибринолиз, нарушается функция естественных антикоагулянтов, включая систему протеина C, протеина S, антитромбин III, активируется коагуляция.

Возможные механизмы протромботического действия аФЛ:

Нарушение функции естественных антикоагулянтов:

• Ингибирование антикоагулянтной активности β2-ГП-I;
• Нарушение функции системы протеина C,

Менжинская И.В., Ванько Л.В.