Патофизиологический подход как основа выбора стратегии успешного лечения сахарного диабета 2 типа

Парадигма патофизиологического подхода к лечению сахарного диабета 2 типа должна состоять в коррекции множественных на-
рушений, лежащих в основе прогрессирования заболевания, а разные классы препаратов – рассматриваться в качестве взаимодополняющих вариантов в составе ранней комбинированной терапии, а не как дополнительный резерв уже на этапе неизбежной терапевтической неудачи. При этом выбор схем терапии необходимо проводить с учетом их влияния на функцию β-клетки.

На протяжении многих десятилетий XX в. основной причиной развития сахарного диабета 2 типа (СД2) считался т.н. правящий триумвират, представленный взаимодействием между инсулинорезистентностью периферических тканей, нарушением секреции инсулина β-клетками и повышением продукции глюкозы печенью [1]. Благодаря научным данным, полученным на рубеже веков, произошли очень серьезные изменения в нашем понимании вклада различных факторов регуляции углеводного обмена и терапевтических возможностей влияния на эти факторы. Так, в 2009 г. американским профессором R. De Fronzo впервые была предложена модель, включившая уже «угрожающий октет» ключевых патогенетических звеньев, приводящих к гипергликемии [2]. Стало очевидным, что помимо инсулинорезистентности клеток печени, тканей-мишеней и дисфункции β-клеток важную роль в патогенезе СД2 играют нарушения инкретинового эффекта, гиперпродукция глюкагона а-клетками поджелудочной железы, активация липолиза адипоцитами, усиление реабсорбции глюкозы почками, а также дисфункция нейротрансмиттерной передачи на уровне центральной нервной системы – ЦНС [2]. Данная схема, впервые наглядно продемонстрировавшая гетерогенность развития заболевания, до недавнего времени наиболее четко отражала современные взгляды на патофизиологию СД2. Однако в 2016 г. командой ученых во главе с S.S. Schwartz была предложена в некотором роде «революционная» модель, дополненная еще тремя звеньями развития гипергликемии: системное воспаление, патологическое изменение микрофлоры кишечника и нарушение выработки амилина. Таким образом, на сегодняшний день известно уже о 11 взаимосвязанных механизмах, провоцирующих прогрессирование диабета [3].

Но, пожалуй, самым важным отличием данной модели от всех ранее существовавших является признание именно нарушения функции β-клеток поджелудочной железы фундаментальным определяющим фактором дисрегуляции гомеостаза глюкозы [3]. Как указывают авторы, только β-ориентированная модель предлагает наиболее логичное объяснение взаимосвязи всех 11 известных патофизиологических дефектов СД, т.к. нарушение функции β-клетки находится у истоков манифестации СД2 и коррелирует по принципу обратной связи со всеми остальными механизмами его прогрессирования. И действительно, если обратиться к «натуральному» течению заболевания, клинически выраженный СД возникает в момент, когда комбинированный триггерный механизм генетика/окружающая среда достигает критической точки, в которой происходит достаточно сильное нарушение функции β-клеток [4]. Изначально к факторам развития гипергликемии, которые провоцируют дисфункцию β-клеток, относят органы, непосредственно связанные с инсулинорезистентностью (печень, мышечная и жировая ткани), а также нарушение иммунной регуляции [5–7], патологические изменения микрофлоры кишечника [8–11] и метаболические изменения, регулируемые головным мозгом [12–14]. До тех пор, пока компенсаторные возможности β-клеток позволяют поддерживать секрецию инсулина на достаточном для преодоления инсулинорезистентности уровне, нормальная толерантность к глюкозе сохранена [2, 4, 15, 16]. Однако со временем чувствительность инсулярного аппарата к концентрации гликемии и секреторная способность снижаются, что в результате приводит к развитию гипергликемии. Потребность в инсулине дополнительно повышается также и в результате снижения чувствительности α-клеток, что ведет к неадекватному повышению уровня глюкагона. Эти процессы происходят на фоне нарушения инкретинового эффекта и снижения уровня амилина. Гипергликемия, развивающаяся в результате нарушения функции β-клеток, может вызывать повышение экспрессии белка НГЛТ-2 в почках и приводить к еще большей концентрации глюкозы в крови [17]. Независимо от первопричины гипергликемия приводит к развитию глюкозотоксичности, которая еще больше усугубляет нарушения эндокринной функции поджелудочной железы. Так, нарастающая дисфункция β-клеток определяет скорость прогрессирования заболевания [4]. Следует учитывать, что у разных пациентов наиболее активные механизмы развития гипергликемии могут различаться и, как правило, таких механизмов всегда несколько (рис. 1А).

Глубокое понимание многогранности и сложности всех патофизиологических процессов, лежащих в основе СД2, имеет абсолютно практическую ценность и необходимо в первую очередь для успешного управления заболеванием. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день знания, β-ориентированная модель может стать концептуальной основой для выбора в пользу терапевтических схем, оказывающих влияние сразу на несколько медиаторов гипергликемии, действуя синергично с целью снижения факторов риска развития сердечно-сосудистых и других заболеваний, а также максимально сохраняя функциональную активность β-клеток. Оптимальная стратегия состоит в применении минимально возможного числа препаратов, при этом возд...

А.С. Аметов