Патогенетическая терапия хронических заболеваний печени, индуцированных метаболическими нарушениями

В статье рассмотрены основные патогенетические механизмы токсико-метаболических хронических заболеваний печени (ХЗП). Представлена характеристика основных групп гепатотропных препаратов с более детальным рассмотрением нового комплексного препарата этой группы – Прогепар. Приведены данные открытого контролируемого нерандомизированного клинического исследования, целью которого являлась оценка клинической эффективности и переносимости Прогепара у пациентов с повышенными уровнями АСТ/АЛТ на фоне доказанных метаболических ХЗП.

Хронические заболевания печени (ХЗП), развиваю­щиеся вследствие метабо­лической манифестации при алко­гольной или лекарственной инток­сикации, нарушениях жирового или углеводного обмена, имеют одинако­вые патофизиологические механизмы, формирующие схожие гистопатологи­ческие изменения со стороны ткани печени. Классическими примерами таких повреждений служат алкогольная (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Среди ХЗП, по данным многих эпидемиоло­гических наблюдений, метаболические заболевания имеют высокую распро­страненность и без коррекции метабо­лических и воспалительных процессов в ткани печени часто становятся при­чиной развития тяжелого фиброза– цирроза печени и/или гепатоцел­люлярной карциномы [1]. НАЖБП встречается в популяции у 20–40 % населения, из числа которых у 15–20 % пациентов при морфологическом исследовании выявляются признаки фиброза ткани печени II–IV степени [2, 3]. В России, по данным эпидемиоло­гического исследования DIREG (2007), НАЖБП диагностирована среди 27 % пациентов, посещающих терапевта [4]. При этом неалкогольный стеато­гепатит (НАСГ) развивается у 2–4 % больных НАЖБП [5]. Так же высо­ка распространенность АБП, на долю которой приходится до 24 % случаев ХЗП [6]. По официальным данным, в 2009 г. в России насчитывалось около 10 млн больных алкоголизмом [7].

Жировая дистрофия печени (ЖДП), являясь по своему течению доброка­чественным патологическим процес­сом, при наличии экзо- и эндоген­ных провоцирующих факторов служит причиной развития воспалительно­дистрофических изменений гепатоци­тов с формированием гепатита раз­личной степени активности, характер­ной особенностью которого является бессимптомное течение. В отсутствие т.н. самоизлечения от ЖДП, воз­можного только на фоне изменения образа жизни и питания, устранения и ингибирования воздействия повреж­дающего ткань печени внешнего и внутреннего агента, неизбежно про­исходят декомпенсация воспаления и нарушение функции гепатоцитов, которые устанавливаются при внима­тельном первичном лабораторном и инструментальном исследовании.

Патофизиологические механизмы трансформации ЖДП в стеатогепатит описываются в виде модели “двойного удара” [8, 9]. “Первый удар” – фор­мирование ЖДП при ожирении, осо­бенно висцеральном, а также в резуль­тате токсического действия этанола – приводит к нарушению в печени обмена липидов, что сопровождается увеличением содержания свободных жирных кислот, снижением скорости β-окисления последних в митохон­дриях, повышением продукции три­глицеридов и холестерина. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чув­ствительной к токсическим влияниям, теряя защитные свойства. Алкоголь и другие токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических мета­болитов.

В процессе оксидативного стресса – “второй удар” – отмечается чрезмер­ная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реак­ции перекисного окисления липидов, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины-6 и -8. Эти патологические реакции приво­дят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфиль­трации как в портальных трактах, так и в дольках. Так, при алкогольных пора­жениях печени расстройства метаболизма витаминов (снижение содержа­ния витаминов группы В, жирораство­римых витаминов), нарушения состава микроэлементов, накопление про­дуктов перекисного окисления липи­дов и снижение синтеза глутатиона приводят к преобладанию процессов свободнорадикального окисления над активностью антиоксидантных систем. У пациентов, длительно принимающих алкоголь, повышается проницаемость кишечной стенки, что сопровождается ростом выработки провоспалительных цитокинов и усилением эндотоксине­мии [10, 11].

При НАСГ возникает схожая карти­на: последовательно или одновременно с “первым ударом” развивается окси­дативный стресс (“второй удар”), что стимулирует избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, осо­бенно ФНО-α, клетками Купфера [11]. Оксидативный стресс в свою очередь активирует транскрипционный или ядерный фактор “каппа-би” (NF-κB), который индуцирует воспаление через синтез молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. Происходит выделение реактивных форм кисло­рода, оксида азота (NO), цитокинов и эйкозаноидов. Гепатоциты с признака­ми стеатоза также могут самостоятель­но продуцировать прооксиданты, что обусловлено активацией CYP2Е1- и CYP4A-зависимого окисления избытка жирных кислот, сопровождающегося повышенным образованием реактив­ных форм кислорода и формирова­ни...

Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Гвинтовкина Т.О.