Патогенетические механизмы взаимосвязи ассоциации биомаркеров ММП-9 и ТИМП-1 с тяжестью хронической обструктивной болезни легких

Обоснование. Воспаление, окислительный стресс и дисбаланс между протеазами и ингибиторами протеаз являются признанными патофизиологическими признаками хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Цель исследования: определение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) у пациентов с ХОБЛ и оценка их ассоциации с тяжестью симптомов ХОБЛ. Методы. В когортном исследовании определяли сывороточные уровни ММП-9 и ТИМП-1, соотношение ММП-9/ТИМП-1 в периферической крови пациентов с ХОБЛ и у лиц контрольной группы, а также их связь с функцией легких. Оценивались спирометрия, шкала тяжести симптомов (mMRC и CAT) и история обострений. Результаты. Пациенты с ХОБЛ (n=96) имели значительно более высокие уровни сывороточных MMP-9 и TIMP-1, более высокое соотношение MMP-9/TIMP-1, чем контрольная группа (n=40) (p ≤0,001). ММП-9 и соотношение ММП-9/ТИМП-1 отрицательно коррелировали с ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ (р<0,05). Пациенты с ХОБЛ GOLD-3–4 имели более высокие уровни MMP-9 и большее соотношение MMP-9/TIMP-1 по сравнению с пациентами GOLD-1–2 (p≤0,001). Выводы. У пациентов с ХОБЛ повышены сывороточные уровни ММП-9 и ТИМП-1, а также соотношение ММП-9/ТИМП-1. У пациентов с ХОБЛ наблюдается дисбаланс между MMP-9 и TIMP-1 в пользу фиброзообразования, что в целом указывает на важность соотношения MMP-9/TIMP-1 как потенциального биомаркера для диагностики и тяжести ХОБЛ.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является гетерогенным заболеванием, при котором происходит ограничение воздушного потока, связанное с иммуновоспалительной реакцией в легких [1]. Воспалительные реакции влияют на гомеостаз протеаз, способствуя усиленной деградации внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующей альвеолярной деструкции и ремоделированию дыхательных путей [2]. К медиаторам воспаления, участвующим в патогенезе ХОБЛ, относятся матриксные металлопротеиназы (ММП) [3]. ММП разрушают внеклеточный матрикс и имеют сложные взаимоотношения с цитокинами, хемокинами, рецепторами адгезии, факторами роста и их рецепторами [4, 5]. Матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9) представляет собой разрушающую коллаген ММП IV типа, секретируемую в легких нейтрофилами, альвеолярными макрофагами, бронхиальными эпителиальными клетками и эозинофилами [6, 7]. ММП-9 играет важную роль в усилении воспалительного процесса, обмене матрикса и восстановлении легких [8]. Его активность регулируется тремя способами: транскрипцией, протеолитической активацией формы зимогена и ингибированием активного фермента [4, 9]. Воспаление и деструкция легочной ткани усиливаются за счет синергетического действия протеиназ и активных форм кислорода [10]. Доказано, что прооксиданты могут активировать проферментную форму ММП и впоследствии инактивировать ММП для достижения гомеостатического баланса в пораженной ткани [11]. Тканевой ингибитор ММП (ТИМП-1) представляет собой ингибитор ММП-9, который связывается с предшественниками и с активной формой ММП-9. Нарушение регуляции и дисбаланс между активностью протеаз и ингибиторов протеаз имеют значение для патогенеза ХОБЛ. Ограничение потока выдоха при ХОБЛ возникает из-за эмфиземы и разной степени выраженности поражения дыхательных путей (ремоделирование, разрушение альвеолярных перегородок, уменьшение эластичности) [12]. Текущий диагноз и классификация ХОБЛ в значительной степени зависят от степени ограничения выдоха, определяемого спирометрическим измерением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Спирометрия является «золотым» стандартом для точных и воспроизводимых измерений функции легких [13]. Гиперинфляция легких является важным клиническим феноменом и связана с ограничением скорости выдоха.

Цель исследования: определение сывороточных уровней MMP-9 и TIMP-1 у пациентов с ХОБЛ и оценка их ассоциации с тяжестью симптомов ХОБЛ.

Методы

Проведено проспективное исследование, в которое были включены 96 пациентов с ХОБЛ, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГКБ № 20 Воронежа с мая 2021 по январь 2023 г., средний возраст составил 68,1±1,4 года; нынешние курильщики – 36,5%: индекс курящего человека – ИКЧ=37 (10–54) пачек/лет, бывшие курильщики – 63,5%: ИКЧ=28 (5–43) пачек/лет. Для определения референсных значений изучаемых показателей (ММП-9, ТИМП-1 и их соотношения) была изучена контрольная группа, которую составили 40 лиц в возрасте 65,1±1,2 года без хронических заболеваний, инфекционных состояний, которые могли бы влиять на воспалительный статус.

Критерии включения: 1) подписанное информированное согласие на участие в исследовании; 2) возраст старше 45 лет; 3) диагноз ХОБЛ II степени (GOLD) выставлен не менее чем за 6 месяцев до исследования; 4) по крайней мере одно измерение спирометрии за последний год с бронхолитиком, 5) ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) <0,70; 6) отсутствие обострений в течение минимум 4 недель до включения в исследование.

Критерии исключения: 1) диагноз астмы или любого другого хронического респираторного заболевания; 2) иммуносупрессия любой формы 3) острое или хроническое состояние, ограничивающее возможность пациента участвовать в исследовании.

Всем больным ХОБЛ проводили ингаляционную терапию и учитывали число обострений в предшествовавшем году.

Васильева Л.В., Гостева Е.В., Суслова Е.Ю., Эльжуркаева Л.Р., Золотарева М.А.