Патогенетические основы развития острой фазы ответа на внутривенное введение азотсодержащих бисфосфонатов

Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей. На сегодняшний день разработаны лекарственные средства класса бисфосфонатов с антирезорбтивным потенциалом различной степени выраженности. Необходимость длительного (3–5 лет) и регулярного приема препаратов для обеспечения адекватной эффективности терапии ассоциирована с низкой приверженностью к лечению. С целью повышения приверженности терапии разработаны внутривенные формы бисфосфонатов (ибандронат, золедроновая кислота), позволяющие уменьшить кратность использования до 1 раза в 3–12 месяцев. Развитие нежелательных явлений (симптомов реакции острой фазы) после внутривенного введения антирезорбтивных препаратов способствует появлению некой настороженности со стороны пациента и нежеланию в дальнейшем использовать бисфосфонаты. Последние международные исследования расширили понимание плейотропного действия и раскрыли патогенетические механизмы развития симптомов реакции острой фазы в ответ на использование бисфосфонатов при лечении остеопороза.

Постменопаузальный остеопороз (ПМО) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей, являясь одной из социальных проблем в развитых странах мира [1]. Частота заболеваемости увеличивается с возрастом, а связанные с ней осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [2]. Особенно остро эти проблемы актуальны для женщин и определяются широкой распространенностью заболевания среди населения, его многофакторной природой, высокой частотой инвалидизации, а в ряде случаев смертельными исходами [3].

С точки зрения доказательной медицины наиболее эффективными лекарственными средствами терапии ПМО являются бисфосфонаты (БФ) [4]. Несмотря на то что первые исследования по изучению воздействия БФ на кость были проведены более 30 лет назад, активное применение последних для лечения остеопороза начато только в последние 15 лет. Разработка нескольких поколений препаратов БФ с различной антирезорбтивной активностью сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза [5]. В результате фармакотерапии БФ можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болевого симптома в костях, снижением риска возникновения переломов в среднем на 40–70% и улучшением качества жизни больных [6].

Этот класс лекарственных средств создан на основе неорганических пирофосфатов – синтетических производных фосфоновых кислот, которые отличаются наличием в своей химической структуре замены атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода – Р-С-Р. Две фосфонатные группы функционируют в роли «зацепки» в костной ткани и определяют механизм действия БФ. Наличие –ОН группы способствует связыванию с поверхностью кости. Кроме того, в структуре боковых цепей БФ имеется два радикала (R1 и R2). R2 облегчает физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом и определяет биологическое действие на костные клетки [7].

Совсем недавно был изучен молекулярный механизм действия БФ. Он касается ключевого фермента внутриклеточного мевалонатного пути синтеза холестерина – фарнезилдифосфатсинтетазы (FDPS – farnesyl diphosphate synthasе, ФДС), который является мишенью для этих соединений [8].

Азотсодержащие БФ способны ингибировать мевалонатный путь биосинтеза холестерина в остеокластах за счет торможения фермента ФДС. К продуктам метаболизма мевалоната относится не только холестерин, но и специфические низкомолекулярные G-белки семейства Rab, Rac, Rap и Rho (рис. 1). Они участвуют в процессах внутриклеточной передачи сигналов, пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграции клеток, регуляции транскрипции генов, в поддержании цитоскелета и в осуществлении защитных реакций костных клеток [9]. Различная способность БФ подавлять активность ФДС детерминирована участком R2. При ингибировании БФ фермента ФДС эти G-белки не подве...

Якушевская О.В., Юренева С.В.