Патогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии наружного генитального эндометриоза

Целью исследования явились изучение антипролиферативных компонентов иммунной системы у больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и разработка патогенетически обоснованной иммуномодулирующей терапии. Исследование проведено в НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН (Санкт-Петербург). Проведено изучение цитотоксической активности NK-клеток и показателей интерферонового статуса в периферической крови (ПК) и перитонеальной жидкости (ПЖ) больных НГЭ в зависимости от степени распространенности заболевания. Цитотоксическоий индекс NK-клеток определяли в цитотоксическом тесте, в качестве мишеней использовали клетки человеческой эритромиелоидной линии К-562, содержащие уридин, меченный тритием. Оценку показателей интерферонового статуса в ПК проводили биологическим методом с использованием в качестве тест-культуры линейных клеток карциномы легких L-41, чувствительных к вирусу везикулярного стоматита. Индукцию интерферона (IFN)-α/β лейкоцитами ПК проводили вирусом болезни Ньюкасла, продукцию IFN-γ индуцировали фитогемагглютинином или стафилококковым энтеротоксином. Обнаружено достоверное снижение цитотоксической активности NK-клеток в ПК и ПЖ, отрицательно коррелирующее со степенью распространенности заболевания (r=-0,46; p<0,01). При анализе показателей интерферонового статуса у больных НГЭ обнаружено повышение уровня общего сывороточного IFN по сравнению с контрольной группой, отмечено достоверное снижение способности лейкоцитов ПК к продукции IFN-α/β и IFN-γ, наиболее выраженное при НГЭ IV степени (способность к продукции IFN-α/β при НГЭ составила 84,2±7,8 ME/мл, в контроле — 288,3±18,7 МЕ/мл; р<0,001; способность к секреции IFN-γ ‒ 21,3±1,6 и 172,6±8,6 МЕ/мл соответственно; р<0,001). На основании полученных данных патогенетически обосновано применение иммуномодулирующей терапии. Установлено, что у больных НГЭ применение индуктора IFN акридонового ряда приводит к достоверному повышению цитотоксической активности NK-клеток и возрастанию способности лейкоцитов ПК к продукции IFN-α/β и IFN-γ. Коэффициент стимуляции, отражающий прирост способности лимфоидных клеток к продукции IFN, был наибольшим при генитальном эндометриозе I и II степени для IFN-α/β (256,2±21,7 и 89,2±6,8% соответственно) и при III и IV степени заболевания для IFN-γ (47,6±4,2 и 396,5±33,2% соответственно).

В последние годы возникли представления о роли иммунной системы в патогенезе наружного генитального эндометриоза (НГЭ) и иммуномодулирующей терапии этого заболевания. Наиболее важной, на наш взгляд, является оценка иммунной системы с позиций ее надзорных функций, и в этом плане интерес представляет изучение контроля пролиферации и локализации клеток, участия в механизмах неоангиогенеза и регуляции процессов апоптоза.

Нарушение регуляции этих процессов, т.е. неконтролируемая пролиферация клеток эндометрия, торможение апоптоза и активация неоангиогенеза, в итоге и приводит к формированию эндометриоидных гетеротопий. Именно эти компоненты патогенеза эндометриоза определяют его сходство с опухолевыми процессами. К факторам, регулирующим пролиферацию и локализацию клеток, относятся молекулы адгезии, ростовые факторы, цитотоксические клетки и интерфероны.

Более 15 лет назад мы начали изучение роли иммунной системы в патогенезе эндометриоза с оценки цитотоксической активности натуральных киллерных (NK) клеток и изменений интерферонового статуса. Данные компоненты иммунной системы во многом определяют ее надзорные функции. Выбор функциональных тестов был обусловлен их значительно большей информативностью в сравнении с количественным определением различных популяций лимфоидных клеток, в том числе и NK-клеток.

Материал и методы исследования

С целью уточнения роли иммунной системы в патогенезе НГЭ, а также для обоснования иммуномодулирующей терапии у 1026 больных эндометриозом проводилось в динамике исследование показателей интерферонового статуса, у 728 больных — изучение цитотоксической активности NK-клеток. Диагноз у всех больных был установлен на основании интраоперационного обследования (лапароскопия), а также подтвержден результатами гистологического исследования. Обследованы пациентки в возрасте от 19 до 44 лет (средний возраст 29,51±4,73 года). Степень распространенности процесса определяли в баллах по пересмотренной классификации Американского общества фертильности (R-AFS).

Проведено также изучение цитотоксической активности NK-клеток в перитонеальной жидкости (ПЖ) 87 женщин с НГЭ. Контрольную группу при изучении цитотоксической активности NK-клеток в периферической крови (ПК) составили 96 пациенток, в ПЖ — 26 здоровых женщин, обратившихся для проведения хирургической стерилизации. Цитотоксический индекс (ЦИ) NK-клеток в ПК и ПЖ оценивали в цитотоксическом тесте (S. Manaseki, R. Searle), при этом в качестве мишеней использовали клетки человеческой эритромиелоидной линии К-562, содержащие уридин, меченный тритием [2]. Оценку показателей интерферонового статуса в ПК проводили биологическим методом с использованием в качестве тест-культуры линейных клеток карциномы легких L-41, чувствительных к вирусу везикулярного стоматита. Индукцию интерферона (IFN)-α/β лейкоцитами ПК проводили вирусом болезни Ньюкасла, продукцию IFN-γ индуцировали фитогемагглютинином или стафилококковым энтеротоксином [1].

Результаты исследования и обсуждение

ЦИ у здоровых фертильных женщин составил 49,3±1,3% и колебался в зависимости от фазы менструального цикла. Цитотоксическая активность в первой фазе менструального цикла составила 54,1±1,7%, во второй фазе — 46,3±1,4%. Это позволило предположить, что уровень функциональной активности NK-клеток может быть связан с особенностями гормонального фона.

У пациенток с НГЭ отмечалось значительное снижение функциональной активности NK-клеток в периферической крови по сравнению с контролем (табл. 1).

У больных НГЭ наблюдалось достовер...

Ярмолинская М.И., Сельков С.А.