Акушерство и Гинекология №11 / 2022
Патогенные варианты в генах BRCA 1,2: что важно знать практикующему гинекологу
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и делении клеток. Патогенные варианты в гене BRCA1/2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Женщины, несущие патогенный вариант в гене BRCA 1, имеют кумулятивный риск рака молочной железы (РМЖ) в течение жизни до 72% и риск рака яичников (РЯ) до 44%. Для женщин-носителей патогенного варианта в гене BRCA 2 риск развития РМЖ и РЯ составляет 69 и 17% соответственно. В меньшей степени носители патогенных вариантов в генах BRCA подвержены повышенному риску других злокачественных новообразований, таких как меланома, рак эндометрия, поджелудочной железы, брюшины, простаты и толстого кишечника. Наличие у пациента патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 во многом определяет выбор тактики лечения, а также профилактических мероприятий. Исследования показали, что популяционный скрининг на наличие патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 экономически эффективен и может использоваться в качестве эффективной стратегии снижения риска РМЖ/РЯ.
Заключение: Требуется разработка четкого алгоритма действий при выявлении патогенных вариантов в генах BRCA1/2 у лиц без РМЖ/РЯ в анамнезе, учитывая возраст и планы пациентки на реализацию репродуктивной функции. Необходимы дальнейшие исследования по реабилитации пациенток после превентивных операций, включая безопасность использования заместительной гормональной терапии, разработку оптимальных доз, препаратов и продолжительность использования.
По данным Всемирной oрганизации здравоохранения рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным видом рака. В 2020 г. было зарегистрировано свыше 2,2 млн случаев этого заболевания. РМЖ является главной причиной смерти женщин от онкологических заболеваний. В 2018 г. в Российской Федерации зарегистрировано 70 682 новых случаев, что составляет 20,9% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,5 года. В структуре смертности женского населения РМЖ составляет 16,2%. РМЖ у мужчин составляет менее 1% опухолей этой локализации, занимая 0,3% в структуре заболеваемости.
Не существует единого этиологического фактора развития РМЖ. У 3–10% пациентов, больных РМЖ развитие заболевания связано с наличием патогенных вариантов в генах РМЖ (breast cancer gene, BRCA)1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер [1]. Патогенные варианты в генах BRCA1 и BRCA2 были впервые идентифицированы как факторы риска РМЖ и яичников в середине 1990-х гг. во время исследований, направленных на характеристику генов, ответственных за семейную кластеризацию РМЖ и яичников.
В структуре онкологических заболеваний среди женского населения России рак яичников (РЯ) занимает 9-е место, что соответствовало 4,2% в 2018 г. «Грубый» показатель заболеваемости РЯ в России в 2018 г. составил 18,19 на 100 тысяч женского населения, что в абсолютном выражении составило 14318 новых случаев заболевания. Средний возраст женщин на момент установления диагноза – 59,3 года. У 10% пациенток с диагнозом РЯ развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов [2].
Женщины, несущие патогенный вариант в гене BRCA1, имеют кумулятивный риск РМЖ в течение жизни до 72% и риск РЯ до 44%. Для женщин-носителей патогенного варианта BRCA2 риск развития РМЖ и РЯ составляет 69 и 17% соответственно [3]. Существует разница в общей выживаемости между больными РМЖ с патогенными вариантами в генах BRCA1/2. Это может быть связано с более агрессивной биологией опухоли у пациентов с патогенным вариантом в гене BRCA1. Безрецидивная выживаемость также короче у женщин с патогенным вариантом в гене BRCA1 [4]. Носители патогенных вариантов в генах BRCA имеют оценочный 80% пожизненный риск РМЖ и 40% пожизненный риск РЯ. В меньшей степени носители мутации BRCA подвержены повышенному риску других злокачественных новообразований, таких как меланома, рак эндометрия, поджелудочной железы, брюшины, простаты и колоректальный рак [5]. Недавний метанализ, включавший 13 871 женщин носительниц патогенных вариантов в генах BRCA1/2, оценивающий распространенность рака эндометрия, показал слегка повышенный риск, в основном для носительниц патогенных вариантов в гене BRCA1, но абсолютный риск оставался низким [6].
Исследования показали, что популяционный скрининг на наличие патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 экономически эффективен и может использоваться в качестве эффективной стратегии снижения риска РМЖ/РЯ [7].
Патогенные варианты в генах BRCA 1/2
Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и размножения клеток. Патогенные варианты в генах BRCA1/2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации эстрогензависимых тканей молочной железы, яичников и других органов [8]. Эти гены кодируют белки, которые отвечают за процессы репарации двунитевых разрывов ДНК, контролируют прохождение клеточного цикла, регулируют транскрипцию и апоптоз, поддерживая геномную стабильность. Дефект в данных генах увеличивают вероятность развития онкологических заболеваний, большая часть из которых возникает в молодом возрасте [9]. Наличие у пациента патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 во многом определяет выбор тактики лечения заболевания, а также профилактических мероприятий [10].
Патогенные варианты в генах BRCA 1/2 имеют аутосомно-доминантное наследование. На клеточном уровне они действуют рецессивно как гены-супрессоры опухолей [11], участвующие в гомологичной репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Крупные перестройки и делеции в генах также могут изменять его функцию, приводя к такому же повышенному риску развития РМЖ и РЯ [12].
Таким образом, как мужчины, так и женщины имеют 50-процентный риск передачи патогенного варианта генов BRCA 1/2 своему потомству [13].
BRCA1 расположен на длинном плече хромосомы 17, цитогенетическая позиция 17q21. BRCA2 расположен на длинном плече хромосомы 13, цитогенетическая позиция 13q12.3. Повреждение ДНК может происходить либо в виде одноцепочечного разрыва ДНК, либо в виде двухцепочечного разрыва ДНК. Гомологичная репарация вместе с негомологичным соединением концов являются основными путями, которые реагируют на двухцепочечные разрывы ДНК. Гомологическая репарация имеет самую высокую достоверность и точность путей репарации двухцепочечных разрывов ДНК, поэтому дефекты в этом пути (дефицит гомол...
