Фарматека №9 (60) / 2002
Пегилированные интерфероны-альфа: новые возможности лечения хронического гепатита С
Одним из путей повышения эффективности лекарственных средств белковой или пептидной природы является конъюгация их нативных молекул с ПЭГ (пегилирование). Эта химическая модификация может вести к существенным изменениям фармакокинетики и фармакодинамики фармацевтических препаратов, в частности, к резкому увеличению продолжительности их полужизни. Этот подход был использован для повышения эффективности и безопасности интерферонов-альфа, активно используемых в настоящее время для лечения хронического гепатита С.
Рассматриваются особенности структуры, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности недавно появивишихся пегилированных аналогов альфа-интерферона - ПЭГ-интерферона-альфа 2b (Пегинтрон) и ПЭГ-интерферона-альфа 2а (Пегасис). Эти препараты существенно превосходят по эффективности нативные интерфероны-альфа и могут использоваться для лечения больных с хроническим гепатитом С и уже сформировавшимся циррозом печени. Пегасис превосходит Пегинтрон при применении в качестве монотерапии, особенно у так называемой "трудной" категории больных. При комбинированном лечении хронического гепатита С (в сочетании с рибавирином) использование Пегасиса предпочтительно у пациентов с 1b генотипом HCV. Пегасис реже других интерферонов-альфа вызывает побочные явления, удобен в применении, его использование способствует повышению качества жизни больных с хроническим гепатитом С.
История применения лекарственных средств насчитывает, вероятно, столько же времени, сколько существует человеческая цивилизация. От периода наскальной живописи первобытных людей до настоящего времени человеческий интеллект настойчиво демонстрирует осознанную необходимость вмешательства в болезнь посредством применения лекарственных средств, арсенал которых составляют уже не только травы и минералы, но и антибиотики, противоопухолевые препараты, белки, цитокины, требующие высочайших интеллектуальных и материальных затрат на свое производство. И какое бы средство не применялось для лечения того или иного заболевания, логично стремление врача и пациента к максимальной эффективности используемого препарата и минимизации его побочных эффектов. Пути повышения клинической эффективности лекарственного вещества могут быть различными: это изменение его химической структуры, соединение с другими препаратами, способными усилить или, наоборот, ослабить действие основного препарата. Особую проблему в этом смысле составляют препараты белковой или пептидной структуры (интерфероны, гормоны, факторы роста, цитокины, тромболитики), поскольку принципиальное изменение структуры их молекулы как химического понятия либо нивелирует их биологические свойства, либо влечет возрастание числа побочных эффектов, связанных с их применением. В то же время лечение нативными препаратами белковой или пептидной природы имеет ряд существенных недостатков: они быстро гидролизуются в пищеварительном тракте и поэтому используются, как правило, парентерально. Относительно короткий период «естественной» полужизни таких препаратов в организме пациента предполагает их многократное использование для достижения требуемого терапевтического воздействия. Еще одним серьезным негативным фактором, ограничивающим применение нативных или рекомбинантных пептидно-белковых препаратов, является их высокая иммуногенность и связанные с ней реакции гиперчувствительности.
Один из путей повышения эффективности лекарственных средств белковой структуры – это химическая модификация их молекулы, состоящая не в собственно изменении ее структуры, а в физико-химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Процесс соединения нативной молекулы лекарственного препарата с ПЭГ получил название «пегилирование». Такая химическая модификация фармацевтических препаратов белковой структуры адресно направлена на улучшение их переносимости, снижение иммуногенности, повышение периода их полужизни и, в конечном итоге, на повышение качества жизни больного в процессе проведения лечения.
ПЭГ в качестве потенциального модификатора веществ белковой и пептидной природы привлек внимание исследователей еще в начале 70-х годов прошлого века. В настоящее время ПЭГ одобрен Обществом по питанию и лекарственным препаратам США (FDA) в качестве субстанции, разрешенной к использованию в медицине (производство лекарственных препаратов), продуктах питания и косметологии. Молекулы ПЭГ – это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Они могут иметь различную молекулярную массу и стереохимическую структуру. Масса молекул ПЭГ может колебаться в пределах 300-4000 Дальтон, а выстроенные в цепи макромолекулы ПЭГ могут формировать как разветвленную, так и линейную стереохимию. Именно масса ПЭГ и его стереохимическая структура обычно определяют принципиальные свойства будущего модифицированого пептидного субстрата.
ПЭГ может быть связан с протеином в нескольких позициях, но некоторые из них являются премироваными. Так, например, наиболее часто ковалентное соединение с белком происходит в месте атома азота E-аминогруппы лизина (интерферон-альфа 2а) или в месте имидазольной группы гистидина (интерферон-альфа 2b). Такие связи позволяют активировать гидроксильные группы ПЭГ и выстроить молекулу, в которой целевые места имеют ковалентные связи. Кроме того, прямые ковалентные связи ПЭГ в месте положения лизина и аргинина (карбоксильные концы) напрямую препятствуют расщеплению модифицированных молекул трипсином.
Еще одной из важнейших особенностей модифиицрованных ПЭГ-молекул является их высокая гидрофильность, формирующая принципиально новые физико-химические свойства измененного пептида. Высокое содержание ат...
!-->
