«Перегрузка организма железом» как одна из возможных причин формирования преждевременной недостаточности яичников

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.
Цель исследования. Изучение гомеостаза железа на системном и тканевом уровне у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ).
Материал и методы. Проведено многоэтапное изучение как на системном, так и на тканевом уровне обмена железа у пациенток с ПНЯ: молекулярно-генетическое исследование гена HFE, определение биохимических показателей обмена железа (сывороточное железо, трансферрин, коэффициент насыщения трансферрина железом, ферритин), гистологическое и гистохимическое исследования яичниковой ткани, а также спектроскопия электронного парамагнитного резонанса цельной крови. Контрольные группы были представлены 101 женщиной со своевременной менопаузой для определения полиморфизмов гена HFE, 91 женщина-донор для определения интенсивности сигналов электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), 9 образцов аутопсийного и биопсийного материала яичниковой ткани.
Результаты исследования. Мутации в гене HFE выявлены у 21,6% больных с ПНЯ и 15,8% в контрольной группе. Отклонения в биохимических показателях обмена железа отмечены у 68,2% пациенток с мутациями в гене HFE. Спектральным методом у 40,9% пациенток с мутациями в гене HFE выявлено нетрансферрин-связанное железо, в контрольных образцах его уровень соответствовал фоновому значению. При гистохимическом исследовании в 75% образцов яичниковой ткани пациенток с ПНЯ при наличии мутаций гена HFE выявлены гранулы гемосидерина.
Заключение. Перегрузка организма железом на системном и тканевом уровнях с последующим его отложением в тканях яичников, возможно, являются одними из дополнительных патогенетических механизмов ускоренного апоптоза фолликулов, приводящих к развитию преждевременной недостаточности яичников.

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – это клинический синдром, типичным проявлением которого является преимущественно стабильная и в редких случаях эпизодически преходящая гипергонадотропная аменорея у женщин моложе 40 лет [1]. Ведущей причиной заболевания являются молекулярно-генетические нарушения, касающиеся в основном половых хромосом [2]. Однако в 50–80% случаев наблюдается идиопатическая форма заболевания, в связи с чем поиск новых этиологических причин, приводящих к преждевременному истощению примордиального пула яичников, является, безусловно, весьма актуальным направлением, позволяющим в значительном проценте случаев не только снизить представленность идиопатических форм заболевания, но и, возможно, наметить новые диагностические и лечебные подходы, способствующие преодолению наиболее серьезной и трудно решаемой задачи – лечение бесплодия яичникового генеза.

Исследованиями последних лет установлено, что железо (Fe2+) и в первую очередь его свободные фракции могут быть вовлечены в генерацию токсичных свободных радикалов и перекисное окисление липидов, приводя к окислительному повреждению белков и нуклеиновых кислот с наступлением гибели клеток путем ускорения апоптоза [3]. При избыточном ферментативно неконтролируемом содержании железа образуется лабильный пул железа, который, поступая в клетку, оказывает повреждающее воздействие на клеточные мембраны, нуклеиновые кислоты, а также влияет на активность цитокинов, вызывая процесс фиброзообразования. В ряде случаев, когда «емкости системы трансферрин-ферритин» заполнены железом, в плазме крови может находиться железо, связанное с другими белками плазмы, прежде всего с альбумином (так называемое нетрансферрин-связанное железо – НТСЖ), впервые идентифицированное Hersko и соавт. [4]. Такая нестабильная и неуправляемая форма железа представляет собой опасность, так как является источником образования свободных ионов двухвалентного железа. В плазме здоровых людей НТСЖ почти не определимо, однако оно может выявляться в значительном количестве в плазме больных при перегрузке железом [5].

Патологическое накопление железа в паренхиматозных органах ассоциируется с дегенеративными изменениями клеточной паренхимы и прогрессирующим развитием фиброзной ткани, что ведет к необратимому нарушению функции органа. Мишенями токсического воздействия железа оказываются в первую очередь паренхиматозные органы (печень, поджелудочная железа), а также половые железы и миокард [6]. В настоящее время такие заболевания, как диабет, туберкулез, патология сердечно-сосудистой системы обоснованно связывают с недостаточностью работы системы гомеостаза железа в организме и высокой степенью корреляции с мутациями в гене HFE (наследственного гемохроматоза). Заболевание, характеризующееся врожденным или приобретенным нарушением обмена железа в организме, называется гемохроматозом. Чаще всего встречается первичный, или наследственный гемохроматоз, вызванный дефектом гена HFE1 (OMIM 235200), локализованном на 6-й хромосоме в локусе р21.3. Его продукт – трансмембранный белок, который в литературе известен как белок наследственного гемохроматоза – HFE [7]. Белок HFE может регулировать поступление и распределение железа несколькими путями: подавлять перенос комплекса трансферрин-железо через мембрану, блокируя трансферриновый рецептор (TfR1), который формирует сигнал о содержании железа в организме, модулировать экспрессию гепсидина, который в норме регулирует метаболизм железа и процессы его интестинальной абсорбции. Наличие мутаций в гене HFE приводит к тому, что нарушается регуляция всасывания и распределения железа в организме, вследствие чего происходит избыточное накопление железа в различных клетках вне зависимости от реальных потребностей в нем [8].

Самая частая мутация гена HFE1 (обнаруживается у 87–90% больных гемохроматозом) – это С282Y – замена цистеина на тирозин в 282-й позиции, что приводит к полной неспособности взаимодействия белка HFE с TfR1. Реже встречается мутация Н63D – замена цитидина на гуанин в 63-й позиции (примерно 3–5% больных), при которой аффинность HFE к TFR1 снижается в меньшей степени. Большинство пациентов с типичным фенотипом наследственного гемохроматоза являются гомозиготами 282Y/282Y и меньшая часть – гомозиготами 63D/63D. Гомозиготы 63D/63D имеют, как правило, нетяжелую форму заболевания. Еще одна значимая мутация: S65C – при гомозиготности по этой мутации обычно развивается легкая форма гемохроматоза. Также небольшой процент больных является смешанными или компаунд-гетерозиготами (чаще всего C282Y/H63D) [9]. Компаунд-гетерозигота – это гетерозигота по двум мутантным аллелям одного гена (на одной хромосоме мутация в одном положении, а на аллельной хромосоме – в другом. В результате обе копии гена так или иначе повреждены.

Шамилова Н.Н., Марченко Л.А., Донников А.Е., Демура Т.А., Сереженков В.А., Баранова Е.Е., Абрамов Д.Д.,  Сухих Г.Т.