Персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска и другие молекулярно-генетические предикторы развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.104-110

26.12.2018
133

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России

Цель исследования. Проанализировать значимость персистенции вируса папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР), вирусной нагрузки и экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2 в прогнозе развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения (SIL).
Материал и методы. В исследование включено 85 женщин (средний возраст 34±11 лет) с цитологическим заключением NILM и наличием ВПЧ ВР. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование: типирование на ВПЧ с оценкой вирусной нагрузки, оценка экспрессии мРНК генов человека методом ПЦР в режиме реального времени, жидкостная цитология, расширенная кольпоскопия 1 раз в 12 мес. в течение 2-х лет наблюдения, биопсия шейки матки (по показаниям).
Результаты. Сформированы 2 группы: Iа – с транзиторной ПВИ со стойким отрицательным ответом – 52(61%), Iб – с транзиторным течением инфекции с нестойким отрицательным ответом – 12(14%); II группа 21(25%) с персистенцией ВПЧ ВР. Ухудшение кольпоскопической картины выявлено в группе с персистенцией ВПЧ ВР у 12(57%). Наблюдалась персистенция ВПЧ 16, 31, 39, 52, 18, 68 типов. Гистологически SIL верифицированы в течение 2-х лет только во II группе: LSIL – 10(47%), HSIL – 1(5%); из них у 6(55%) – наблюдалось изменение уровня экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2.
Заключение. Персистенция ВПЧ ВР у женщин с изменениями уровня экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2 и кольпоскопической картины рассматриваются как маркеры прогрессии SIL.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем. Инфицирование ВПЧ характерно, преимущественно, молодым женщинам и наибольшая распространенность ВПЧ наблюдается в возрасте до 25 лет. Длительная персистенция одного и того же типа ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) является этиологическим фактором развития цервикальных эпителиальных неоплазий (CIN). Американское общество по кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP) предложило использовать термин «малые» формы поражения эпителия шейки матки для обозначения пациенток с наличием ВПЧ 16 или 18 типов и персистенцией ВПЧ ВР при наличии нормальных результатов цитологического заключения [1].

В настоящее время известно о 201 типах ВПЧ, 25 из которых обладают онкогенным потенциалом [2]. ВПЧ вызывают широкий спектр заболеваний от доброкачественных до инвазивных опухолей. Международное агентство по изучению рака (IARC) выделило 12 ВПЧ ВР (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) (группа 1), ассоциированных с раком шейки матки (РШМ). Эти 12 типов ВПЧ относятся к одной эволюционной ветви, которая включает Alphapapillomavirus групп: А5, А6, А7, А9. Тринадцать дополнительных типов ВПЧ были классифицированы как вирусы возможно канцерогенного риска – группа 2B (ВПЧ 26, 69, 82, 30, 53, 66, 70, 85, 97, 67) на основе их филогенетического родства с группой 1, а также ВПЧ 34, 73 (А11), за исключением ВПЧ 68 типа, который был внесен в группу вероятно канцерогенного риска – 2А. Вирусы группы 1 и 2А обуславливают 96 % РШМ, группы 2B – 2,6% РШМ [3].

Этиологическим фактором возникновения РШМ является инфицирование ВПЧ ВР базальных клеток эпителия шейки матки. Различают две стадии течения папилломавирусной инфекции: 1) транзиторная (стадия репродуктивной или эписомальной инфекции), когда вирус находится в «свободном состоянии»; 2) интегративная стадия, при которой геном ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток. Элиминация вируса происходит в 70% случаев в течение первого года инфицирования и в 91% случаев – в течение 24 мес. [4]. По данным исследований, транзиторное течение инфекции подразделяют на: вариант со стойким отрицательным ответом – это отрицательный ВПЧ-тест с промежутком в 12 мес.; вариант с нестойким отрицательным ответом – обнаружение ВПЧ через 12 мес. и его элиминация через 24 мес. [5]. По данным ряда исследований, после инфицирования ВПЧ не определяется через 6 мес. у 50% женщин и у 75% – к концу первого года заражения.

Онкогенный потенциал ВПЧ реализуется при высокой вирусной нагрузке, а также интеграции ВПЧ в геном клетки хозяина и вызван гиперэкспрессией онкобелков Е6/Е7, которые изменяют клеточный цикл. Взаимодействие Е6/Е7 с опухоль-супрессорным белком p53 и белком ретинобластомы (pRb) приводит к снижению клеточного апоптоза, активации па­то­­логической пролиферации, неоангиогенеза и опухолевой трансформации. Показано, что при всех типах ВПЧ групп 1, 2А и 2В маркеры ВПЧ-ассо­циированного канцерогенеза, такие как мРНК E6/Е7, CDKN2А/p16 (повышение экспрессии), ССND1, p53 и Rb (понижение экспрессии) претерпевают аналогичные изменения [6]. Нахождение в организме женщины одного и того же типа ВПЧ в течение 2-х лет и более называется персистенцией. В период инфекционного процесса происходит накопление соматических мутаций и формирование CIN. Средняя продолжительность инфекционного периода у пациенток с CIN I составила 586 дней, у пациенток с койлоцитоатипией (по данным цитологического мазка) – 392,3 дня [7]. По данным Национального института по изучению рака (NCI), в течение 24 месяцев у 10% женщин с CIN I происходит прогрессирование заболевания до CIN III.

Цель исследования: В ходе динамического наблюдения в течение 2-х лет у женщин с папилломавирусной инфекцией проанализировать значимость персистенции ВПЧ ВР, вирусной нагрузки и экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2 в прогнозе развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения (SIL)

Материал и методы исследования

Список литературы

1. Saslow D., Solomon D., Lawson H.W., Killackey M., Kulasingam S.L., Cain J. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am. J. Clin. Pathol. 2012; 137(4): 516-42.

2. Soto-De León S.C., Del Río-Ospina L., Camargo M., Sánchez R., Moreno-Pérez D.A., Pérez-Prados A. et al. Persistence, clearance and reinfection regarding six high risk human papillomavirus types in Colombian women: a follow-up study. BMC Infect. Dis. 2014; 14: 395.

3. Xiao S.S., Fan J.L., He S.L., Li Y.R., Wang L.Y., Yu K.N. et al. Analysis of human papillomavirus infection in 16,320 patients from a gynecology clinic in Central South China. J. Low. Genit. Tract Dis. 2016; 20(4): 327-31.

4. Kang W.D., Ju U.C., Kim S.M. Is human papillomavirus genotype important in predicting disease progression in women with biopsy-proven negative or CIN1 of atypical squamous cell of undetermined significance (ASC-US) cytology? Gynecol. Oncol. 2018; 148(2): 305-10. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.11.025

5. Quaas J., Reich O., Frey Tirri B., Küppers V. Explanation and use of the colposcopy terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) Rio 2011. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2013; 73(9): 904-7.

6. Burd E.M. Human papillomavirus laboratory testing: the changing paradigm. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29(2): 291-319.

7. Стародубцева Н.Л., Назарова Н.М., Зардиашвили М.Д., Бурменская О.В., Бугрова А.Е., Чаговец В.В., Кононихин А.С., Трофимов Д.Ю., Франкевич В.Е., Сухих Г.Т. Комбинация протеомного и транскриптомного подходов для определения риска малигнизации неоплазий шейки матки при папилломавирусной инфекции. Акушерство и гинекология. 2017; 5: 64-71.

8. Бурменская О.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Мзарелуа Г.М., Бестаева Н.В., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Прогнозирование риска развития и прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2016; 2: 92-8.

9. Arbyn M., Tommasino M., Depuydt C., Dillner J. Are 20 human papillomavirus types causing cervical cancer? J. Pathol. 2014; 234(4): 431-5.

10. Halec G., Alemany L., Lloveras B., Schmitt M., Alejo M., Bosch F.X. et al. Pathogenic role of the eight probably/possibly carcinogenic HPV types 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 and 82 in cervical cancer. J. Pathol. 2014; 234(4): 441-51.

11. Dillner J. Prevention of human papillomavirus-associated cancers. Semin. Oncol. 2015; 42(2): 272-83. http://dx.doi.org/10.1053/j.seminoncol.2014.12.028

Поступила 23.05.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Cычева Елена Геннадьевна, врач ФГБУ «НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(910)492-54-55. E-mail: el.bona@mail.ru
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., в.н.с. ФГБУ «НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(495)438-14-03. E-mail: grab2@yandex.ru
Бурменская Ольга Владимировна, д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(916)753-17-09. E-mail: bourmenska@mail.ru
Прилепская Вера Николаевна, профессор, зам. директора ФГБУ «НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(495)438- 69-34. E-mail: VPrilepskaya@mail.ru
Трофимов Дмитрий Юрьевич, профессор, д.б.н., зав. отделом клинической и молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова»
Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-92. E-mail: d.trofimov@dna-tech.ru
Сухих Геннадий Тихонович, д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(495)438-49-51. E-mail: g_sukhikh@oparina4.ru

Для цитирования: Сычева Е.Г., Назарова Н.М., Бурменская О.В., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Персистенция вируса папилломы человека высокого онкогенного риска и другие молекулярно-генетические предикторы развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 104-10.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.104-110

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь