Перспективы блокады ренин-ангиотензин-альдестероновой системы и модуляции системы натрийуретических пептидов в лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности

Cердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сохраняют позиции важнейшей проблемы здравоохранения во всем мире. Артериальная гипертония (АГ) сама и как фактор риска развития инфаркта миокарда является важнейшим состоянием, ассоциированным с развитием сердечной недостаточности (СН). Результаты исследования ALLHAT, которые показали, что развитие СН у пациентов с АГ является мощным предиктором повышения смертности, еще раз подтвердили силу этой взаимосвязи и важность контроля артериального давления (АД) для снижения риска развития СН [1, 2]. Очевидна потребность развития инновационных лекарственных препаратов, которые бы более эффективно контролировали АД и имели терапевтический потенциал в отношении СН. Подобные препараты должны повысить эффективность современной терапии ССЗ и, что более важно, предотвращать поражение органов-мишеней. Их применение представляется особенно важным в популяциях высокого риска, например у пожилых людей, больных сахарным диабетом (СД) и других, для которых значим адекватный контроль АД.

Гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вносит большой вклад в развитие и прогрессирование ССЗ, что обусловливает широкое использование препаратов, блокирующих ее на разных уровнях.

При использовании блокады РААС в лечении АГ и СН достигнуты большие успехи в отношении улучшения прогноза у больных. Потребность в достижении дальнейшего улучшения исходов диктует необходимость поиска терапевтического воздействия на системы, активность которых сопряжена с РААС, в частности систему натрийуретических пептидов (НУП).

Система НУП

НУП открыты более 30 лет назад, когда в эксперименте была показана натрийуретическая активность экстракта предсердий [3]. Система НУП состоит преимущественно из трех хорошо изученных пептидов: предсердного натрий-

уретического пептида (ANP, ПНУП) и типа В мозгового натрийуретического пептида (BNP, МНУП), которые синтезируются преимущественно в кардиомиоцитах, синтез натрийуретического пептида типа C (CNP, CНУП) происходит преимущественно в эндотелиальных и почечных клетках [3—8]. Все три пептида оказывают протективное действие на сердце и почки. Следует отметить, что синтез МНУП происходит также в кардиофибробластах, где он оказывает антифибротическое действие на сердце [9]. Если ПНУП выделяется миоцитами в качестве активного гормона, то МНУП синтезируется и выделяется миоцитами как прогормон в гликозилированной форме [10], в кровотоке он постепенно проходит процесс дегликозилирования и далее перерабатывается в головном мозге в биологический активный МНУП и неактивный линейный фрагмент — N-концевой-проМНУП (NT-проBNP) [11]. Как ПНУП и МНУП, CНУП образуется при расщеплении белка — предшественника проCНУП под действием протеолитических ферментов, в результате чего высвобождаются его две активные формы [12]. Общим в структуре НУП является цистеиновый мостик (форма шпильки) (рис. 1, см. цветную вклейку) ПНУП и МНУП выделяются из миоцитов в ответ на растяжение миокарда, тогда как CНУП выделяется из эндотелиальных клеток в ответ на цитокины и эндотелийзависимые агонисты, например ацетилхолин. СНУП, так же как ПНУП и МНУП, оказывает мощное системное влияние на сердечно-сосудистую систему, которое состоит из снижения давления наполнения желудочков и сердечного выброса в результате вазорелаксации и снижения венозного оттока, но при этом оказывает минимальное действие на почки [13]. СНУП среди трех исходных эндогенных НУП оказывает наиболее выраженное антифибротическое действие.

НУП удаляются из кровотока и инактивируются путем клиренса, опосредованного клиренсовым рецептором, и путем неприлизин-зависимой протеолитической деградации. Неприлизин — фермент, относящийся к нейтральным эндопептидазам (НЭП), обеспечивает основной путь деградации НУП. В отличие от НУП типа В предсердный НУП и НУП типа С деградируются неприлизином в большей степени [14]. НУП реализуют свое действие путем активации связанных с мембраной рецепторов гуанилциклазы, тем самым увеличивая концентрацию вторичного мессенджера — циклинического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который опосредует многие из сердечно-сосудистых и почечных эффектов НУП [14] (рис. 2, см. цветную вклейку).

Биологические свойства НУП были исследованы на клеточных системах, моделях мышей видоизмененного синтеза и функции рецепторов НУП, интегративных физиологических исследованиях на моделях различных заболеваний и у человека. Биологические свойства НУП, которые включают натрийурез, вазодилатацию, ингибирование РААС, лузитропию (улучшение диастолической релаксации миокарда), ингибирование фиброза, стали основой уникальной концепции кардиоренальной протекции посредством активации цГМФ [15—19].

Недавно эта концепция была подтверждена на экспериментальных моделях ССЗ. В частности, сообщалось о пероральной доставке МНУП в организм собаки с помощью новых технологий конъюгирования [20]. Большой интерес вызвало успешное достижение прямой коронарной гиперэкспрессии МНУП с помощью новой системы доставки крысам посредством векто...

Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Виллевальде С.В., Моисеев В.С.