Перспективы долгосрочной эффективности использования фосампренавира (телзира) в составе антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов

01.12.2013
1147

Российский университет дружбы народов, Москва

Фосампренавир (телзир) относится к классу ингибиторов протеазы (ИП), является пролекарством ампренавира и характеризуется оптимальным режимом дозирования. Фосампренавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами рекомендован для лечения больных ВИЧ-инфекцией, особенно тех, кто ранее не получали антиретровирусной терапии. Целью данной работы является анализ применения фосампренавира с учетом его противовирусной эффективности и безопасности по сравнению с другими ИП у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также оценка долгосрочной эффективности использования фосампренавира в составе схем антиретровирусной терапии.

Современная антиретровирусной терапия ВИЧ-инфицированных пациентов преследует комплексную цель: сократить количество вируса в организме, восстановить и сохранить иммунологические функций организма, снизить частоту возникновения оппортунистических инфекций и повысить общую продолжительность жизни больных ВИЧ. Основным механизмом действия эффективных лекарственных препаратов (ЛП) для лечения ВИЧ/СПИДа является блокада ферментов вируса, способствующая подавлению репликации ВИЧ на максимально длительный срок. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) на сегодняшний день не дает полного избавления от ВИЧ, однако при правильном ее проведении может надолго отсрочить переход ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа, а также улучшить качество жизни пациента [1, 2]. В настоящее время, согласно международным стандартам лечения, для терапии ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется использование схем терапии, которые включают основные группы антиретровирусных лекарственных средств в зависимости от принципа действия: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные – НИОТ, ненуклеозидные – ННИОТ, нуклеотидные – НтИОТ), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы слияния/проникновения (ИС), ингибиторы интегразы (ИИ) [3, 4].

ИП – данный класс препаратов появился спустя примерно 10 лет после открытия первых ингибиторов обратной транскриптазы. Появление этого класса препаратов обусловило создание схем ВААРТ, включающих, как правило, два препарата из группы НИОТ и один из группы ИП или ННИОТ. Именно использование ИП в комбинированных схемах лечения привело к заметному сокращению заболеваемости и смертности среди больных ВИЧ-инфекцией в течение последнего десятилетия [5]. Одним из представителей класса ИП, который продемонстрировал противовирусную эффективность и в целом хорошую переносимость при введении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, был ампренавир [6]. Однако его биодоступность невысока и может колебаться в диапазоне 35–90% в связи с высокой липофильностью и другими фармакокинетическими параметрами препарата, что в свою очередь приводит к необходимости приема большого количества таблеток (от 10 до 16 в зависимости от схемы лечения) для достижения необходимого терапевтического эффекта и отрицательно влияет на приверженность к лечению, а также потенциально увеличивает риск развития побочных эффектов [6–8]. Другие ЛП из группы ИП, такие как нелфинавир и саквинавир, также необходимо принимать в большом количестве, что ограничивает их использование [9, 10]. Для повышения биодоступности ампренавира был синтезирован ЛП фосампренавир (телзир) – ИП, который является пролекарством, то есть гидролизуется с образованием активного метаболита – ампренавира. 6-недельное рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое исследование, проведенное у наивных ВИЧ-инфицированных пациентов, продемонстрировало достижение такой же концентрации ампренавира при приеме фосампренавира, как и при приеме стандартных доз ампренавира. Таким образом, при использовании фосампренавира достижение терапевтической концентрации препарата происходит при приеме меньшего количества таблеток, что в свою очередь может способствовать повышению приверженности пациента к лечению [11].

Ампренавир имеет период полувыведения (t1/2), равный 8 ч, его метаболизм происходит преимущественно под действием микросомальных ферментов печени. По данным лабораторных исследований, в сочетании с препаратом из группы ИП ритонавиром наблюдается повышение показателей биодоступности при использовании однокамерной фармакокинетической модели [12, 13]. Ритонавир является мощным ингибитором метаболизма ампренавира и при сочетании с фосампренавиром также влияет на ряд важнейших фармакокинетических параметров (см. таблицу), что приводит к повышению выраженности и продолжительности его действия на системном уровне [14–16].

Базовыми исследованиями оценки клинической эффективности фосампренавира являются рандомизированные открытые многоцентровые клинические исследования NEAT и SOLO продолжительностью 48 нед. каждое, результаты которых позволяют сравнить эффективность использования фосампренавира как без ритонавира, так и в сочетании с ним, с эффективностью аналогичного использования нелфинавира, который на момент начала исследований являлся одним из популярных ЛП из группы ИП для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапии [17, 18].

В исследовании NEAT приняли участие 249 пациентов с ВИЧ, ранее не получавших терапии. Им назначали фосампревир в дозе 1400 мг или нелфинавир в дозе 1250 мг 2 раза в день. В исследовании SOLO приняли участие 64 пациента, которые получали либо фосампренавир/ритонавир (FPV/r) – 1400/200 1 раз в день, либо нелфинавир – 1250 мг 2 раза в день на фоне терапии абакавиром и ламивудином в дозах 300 и 150 мг соответственно 2 раза в день [17–19]. Критерии включения определялись уровнем РНК ВИЧ, при этом не учитывалось содержание CD4+-лимфоцитов, хотя пациенты не получали антиретровирусной терапии до начала исследования. У многих из них была продвинутая стадия ВИЧ-инфекции, средний базовый уровень РНК ВИЧ составил 4,8 log10 копий/мл в обоих исследованиях. Первой контрольной точкой в этих исследованиях было определение числа пациентов, достигших уровня РНК ВИЧ

Согласно результатам, полученным в исследовании NEAT, пациенты, получавшие 2 раза в день терапию фосампренавиром, чаще достигали целевых уровней РНК ВИЧ

В исследовании SOLO за 48 нед. показателя вирусной нагрузки 500 000 копий/мл, в отличие от нелфинавира, на фоне которого наблюдался низкий процент достижения целевых уровней при исходно продвинутой стадии ВИЧ-инфекции [17]. Вирусологическая неудача, по данным исследования SOLO, наблюдалась значительно чаще при использовании нелфинавира, чем у пациентов, получающих фосампренавир (17 и 7% соответственно). Важным моментом является и то, что не было выявлено генотипических мутаций, которые могли бы привести к развитию резистентности к ампренавиру. При анализе приверженности пациентов к лечению в исследовании SOLO число пациентов, которые при каждом визите сообщали об удобстве и комфорте при использовании ЛП, было выше среди лиц, получающих FPV/r, чем среди тех, кто получал нелфинавир (78% против 67%) [17, 21].

Таким образом, в исследованиях NEAT и SOLO фосампренавир продемонстрировал бóльшую эффективность в составе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, ранее не получавших лечения, по сравнению с нелфинавиром. При этом в исследовании NEAT эффективность фосампренавира была выше при приеме его пациентами 2 раза в день в составе комбинированной терапии, а в исследовании SOLO терапия с использованием FPV/r 1 раз в день продемонстрировала такую же эффективность, как и комбинированная терапия с приемом нелфинавира 2 раза в сутки. При этом фосампренавир превосходил нелфинавир по показателям достижения целевых уровней у пациентов, имеющих исходно высокие уровни вирусной нагрузки, а также по достижению устойчивого вирусологического ответа и приверженности пациентов к терапии.

Одним из исследований эффективности и безопасности приема комбинации фосампренавира (телзир) с ритонавиром (FPV/r) в сравнении с комбинацией лопинавир/ритонавир (LPV/r) явилось исследование KLEAN, которое проводили в течение 48 (n = 878), 96 (n = 679) и 144 (п = 199) нед. Сравнительное исследование KLEAN показало, что эффективность телзира 700 мг в сочетании с ритонавиром 100 мг 2 раза в день сопоставима с эффективностью комбинации LPV/r при применении совместно с абакавиром/ламивудином (АВС/ЗТС) в стандартных дозировках в течение 48 нед. у пациентов, ранее не получавших ВААРТ [22]. Данные, полученные в контрольной точке через 48 нед., продемонстрировали сходную эффективность двух схем терапии: 73% пациентов, получавших FPV/r, и 71% пациентов, получавших LPV/r, достигли показателя концентрации РНК ВИЧ

Продолжение наблюдения за участниками исследования KLEAN до 144 нед. позволило оценить эффективность поддержания целевых уровней РНК ВИЧ

Одним из последних исследований эффективности и безопасности использования фосампренавира в комплексной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов в долгосрочной перспективе является исследование APV30005 [28]. Это многоцентровое, неконтролируемое открытое исследование применения фосампренавира в составе комбинированной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 13 лет и старше, которые принимали участие в предыдущих исследованиях применения фосампренавира и ампренавира. Исследуемые схемы включали FPV/r 1400/200 мг 1 раз в день, FPV/r в дозе 700/100 мг 2 раза в день или фосампренавир 1400 мг 2 раза в день. Это исследование является на сегодняшний день самым длительным, в него были включены 753 пациента. Большинство из них получали терапию фосампренавиром свыше 192 нед., а 53 пациента получали этот препарат в составе комбинированной антиретровирусной терапии более 8 лет. Оценку эффективности (уровень РНК ВИЧ и CD4+-лимфоцитов), а также возникновения побочных эффектов проводили каждые 12 нед. Кроме того, проводилась оценка прогрессирования ВИЧ-инфекции. Согласно полученным данным, пациенты достигли целевого уровня РНК ВИЧ

Представляют интерес результаты рандомизированного открытого многоцентрового исследования ALERT, в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности использования двух представителей группы ИП – фосампренавира (FPV) и атазанавира (ATV), имеющих сходные фармакокинетические параметры, позволяющие назначать терапию с использованием каждого из них 1 раз в день в сочетании с ритонавиром на фоне терапии тенофовиром/эмтрицитабином (TDF/FTC) [30–32]. Основной контрольной точкой в исследовании являлось достижение целевых уровней РНК ВИЧ

Преимущества однократного приема FPV/r в дозе 1400/100 мг в сравнении с приемом FPV/r в дозе 700/100 мг 2 в сутки на фоне терапии АВС/3ТС оценивались в исследовании MERIT [33]. В этом открытом рандомизированном исследовании контрольной точкой являлось число пациентов, достигших уровня РНК ВИЧ

В проведенном исследовании были получены сопоставимые результаты эффективности терапии у пациентов, получающих FPV/r 1 раз в сутки, и у пациентов, получающих его 2 раза в сутки: 98% пациентов в каждой подгруппе достигли целевого уровня РНК ВИЧ

С учетом распространенности гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов важными являются результаты исследования, в котором изучали влияние FPV/r на функции печени у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/гепатит С [35]. В исследуемой группе (n = 636) у 54% пациентов были обнаружены HCV-антитела и 5,6% пациентов являлись носителями HBsAg. Всем им была назначена терапия FPV/r в дозе 700/100 2 раза в день. За время исследования только у 0,47% пациентов наблюдался рост уровня АЛТ более чем в 3 раза. В целом же частота возникновения нарушений функций печени у пациентов, получающих FPV/r в составе комбинированной терапии, является низкой, в том числе у пациентов с наличием ко-инфекции ВИЧ/гепатит С и с выраженной степенью фиброза или цирроза печени [35].

Исходя из приведенных данных, фосампренавир (телзир) рекомендован и успешно используется в качестве начальной терапии у пациентов, до этого лечения не получавших, а также перспективен в отношении долгосрочной эффективности терапии ВИЧ-инфицированных пациентов. Таким образом, использование FPV/r в составе комбинированной терапии показывает хорошую противовирусную эффективность и переносимость как при лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусной терапии, так и у пациентов на поздних стадиях заболевания. Препарат демонстрирует хороший профиль безопасности, особенно при режиме применения 1 раз в сутки, мало влияет на липидную картину крови и не оказывает отрицательного влияния на функции печени даже при наличии гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сравнительные данные ряда исследований убедительно демонстрируют долгосрочную эффективность использования фосампренавира (телзира) в составе комбинированной терапии вне зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ, достижение устойчивого вирусологического ответа и повышение приверженности пациентов к ВААРТ.

Список литературы

  1. Panel on clinical practices for treatment of HIV-infection convened by the US Department of Health and Human Ser-vices (DHHS). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. 23 March 2004 [online]. Available from URL: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/adult/ AA_071403.pdf [Accessed 2004 Apr 22] .
  2. British HIV Association Writing Committee. British HIV Asso-ciation (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med. 2001; 2 (4): 276–313.
  3. EACS 2013: New European Treatment Guidelines Strike Balance Between Individual Choice and Public Health. EACS Guidelines are available online at www.eacsociety.org and in the EACS Guidelines App.
  4. World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach. 30 June 2013. ISBN: 978 92 4 150572 7.
  5. Palella F.J.Jr., Delaney K.M., Moorman A.C. et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med. 1998; 338 (13): 853–860.
  6. Noble S., Goa K.L. Amprenavir: a review of its clinical potential in patients with HIV infection. Drugs 2000; 60 (6): 1383–1410.
  7. Baker C., Chaturvedi P.R., Hale M.R. et al. Discovery of VX-175/ GW433908, a novel, water-soluble prodrug of amprenavir. 39th Interscience conference on anti-microbial agents and chemotherapy. 26–29 Sep. 1999, San Francisco. Аbstract 916.
  8. Chesney M. Adherence to HAART regimens. AIDS Patient Care STDS 2003; 17 (4): 169–177.
  9. Roche Laboratories Inc. Invirase (saquinavir mesylate): U.S. FDA approves Invirase boosted with ritonavir use in treat-ment of HIV/AIDS [online]. Available from URL: http:// www.fortovase.com [Accessed 2004 Apr 20]
  10. Gathe J.D.S., Loutfy B., Podzamczer M. et al. Study M05–730 primary efficacy results at week 48: Phase 3, randomized, open-label study of lopinavir/ritonavir tablets once daily vs twice daily, co-administered with tenofovir df + emtricitabine in ARV-naïve HIV-1-infected subjects. 15th Conference on retroviruses and opportunistic infections. Boston, MA, USA, 2008.
  11. Wood R., Arasteh K., Stellbrink H.J. et al. Six-week randomized controlled trial to compare the tolerabilities, pharmacokinetics, and antiviral activities of GW433908 and amprenavir in human immunodeficiency virus type 1-infected patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2004; 48: 116–123.
  12. Sadler B.M., Hanson C.D., Chittick G.E. et аl. NS Safety and pharmacokinetics of amprenavir (141W94), a human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor, following oral administration of single doses to HIV-infected adults. Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43(7): 1686–1692.
  13. Sadler B.M., Hanson C.D., Chittick G.E. et al. Pharmacokinetics and safety of amprenavir and ritonavir following multiple-dose, co-administration to healthy volunteers. AIDS 2001; 15(8): 1009–1018.
  14. GlaxoSmithKline. Agenerase (amprenavir) capsules: prescrib-ing information (US) [online]. Available from URL: http:// us.gsk.com/products/assets/us_agenerase_capsules.pdf
  15. GlaxoSmithKline. Lexiva (fosamprenavir calcium) tablets: prescribing information (US) [online]. Available from URL: http://us.gsk.com/products/assets/us_lexiva.pdf
  16. Wire M.B., Ballow C., Preston S.L. et al. An assessment of plasma amprenavir (APV) pharmacokinetics (PK) following adminis-tration of two GW433908 (908) and ritonavir (RTV) BID regimens in combination with efavirenz (EFV) in healthy adult subjects (APV10010) [poster 431W]. 9th Conference on retroviruses and opportunistic infections. 24–28 Feb 2002, Seattle.
  17. Gathe Jr.J.C., Ive P., Wood R. et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir ver-sus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004; 18: 1529–1537.
  18. Rodriguez-French A., Boghossian J., Gray G.E. et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in antire-troviral therapy-naive HIV-1-infected patients. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004; 35 (1): 22–32.
  19. Caron M., Auclair M., Sterlingot H. et al. Some HIV protease inhibitors alter lamin A/C maturation and stability, SREBP-1 nuclear localization and adipocyte differentiation. AIDS 2003; 17: 2437–2444.
  20. Chapman TM, Plosker GL, Perry CM. Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 2004; 64(18): 2101–2124.
  21. Ruane P.J., Luber A.D., Wire M.B. et al. Plasma amprenavir pharmacokinetics and tolerability following administration of 1,400 milligrams of fosamprenavir once daily in combination with either 100 or 200 milligrams of ritonavir in healthy volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51(2): 560–565.
  22. Eron J.Jr., Yeni P., Gathe J.Jr. et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368: 476–482.
  23. Calza L., Manfredi R., Pocaterra D., Chiodo F. Efficacy and tolerability of a fosamprenavir-ritonavir-based versus a lopinavir-ritonavir-based antiretroviral treatment in 82 therapy-naïve patients with HIV-1 infection. Int. J. STD AIDS 2008; 19(8): 541–544.
  24. Murphy R.L., da Silva B.A., Hicks C.B. et al. Seven-year efficacy of a lopinavir/ritonavir-based regimen in antiretroviralnaïve HIV-1-infected patients. HIV Clin. Trials 2008; 9: 1–10.
  25. Hicks C., King M.S., Gulick R.M. et al. Long-term safety and durable antiretroviral activity of lopinavir/ritonavir in treatment-naive patients: 4 year follow-up study. AIDS 2004; 18: 775–779.
  26. Weeks F., Pulido V., Estrada J.G. et al. Long-term efficacy and safety of fosamprenavir plus ritonavir versus lopinavir/ritonavir in combination with abacavir/lamivudine over 144weeks. HIV Clin. Trials 2009; 10(2): 76–87.
  27. Cooper D., Bloch M., Humphries A. et al. for the STEAL Study Investigators. Simplification with fixed-dose tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: The STEAL Study, a randomised, open-label, 96 week non-inferiority trial. Poster presentation at the 16th Conference on retroviruses and opportunistic infections. 8–11 February 2009. Montreal, Canada. Poster 576.
  28. Wood R., Gathe J.C., Givens N. et al. Long-term safety study of fosamprenavir-containing regimens in HIV-1-infected patients. HIV Clin. Trials 2013; 14(5): 183–191.
  29. Division of AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences. Rockville, MD: NIAID; 2004.
  30. Wire M.B., Shelton M.J., Studenberg S. Fosamprenavir. Clinical pharmacokinetics and drug interactions of the amprenavir prodrug. Clin. Pharmacokinet. 2006, 45: 137–168.
  31. Orrick J.J., Steinhart C.R. Atazanavir. Ann. Pharmacother. 2004; 38: 1664–1674.
  32. Smith K.Y., Weinberg W.G., DeJesus E. et al. Fosamprenavir or atazanavir once daily boosted with ritonavir 100 mg, plus tenofovir/emtricitabine, for the initial treatment of HIV infection: 48-week results of ALERT. AIDS Research and Therapy 2008, 5: 5. doi:10.1186/1742-6405-5-5
  33. Carosi G., Lazzarin A., Stellbrink H. et al. Study of once-daily versus twice-daily fosamprenavir plus ritonavir/administered with abacavir/lamivudine once daily in antiretroviral-naïve HIV-1-infected adult subjects. HIV Clin. Trials 2009; 10(6): 356–367.
  34. D:A:D Study Group. Class of antiretoviral drugs and the risk of myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1723–1735.
  35. Pineda J.A., Pérez-Elías M.-J., Peña J.M. et al. Low rate of adverse hepatic events associated with fosamprenavir/ritonavir-based antiretroviral regimens. HIV Clin. Trials 2008; 9(5): 309–313.

Об авторах / Для корреспонденции

Гущина Юлия Шамилевна – канд. фарм. наук, доц. каф. общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов
Адрес: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Телефон: +7(495) 434-70-01
Е-mail: gushchina@mail.ru
Сведения об авторах:
Кубаева Мариам Борисовна – аспирант каф. общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов; kubaevamariyam@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь