Клиническая Нефрология №1 / 2025

Перспективы фармакотерапии анемии с помощью ингибиторов HIF-пролилгидроксилазы у пациентов с хронической болезнью почек

10 марта 2025

1) ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Смоленск, Россия;
2) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Анемия является частым осложнением хронической болезни почек (ХБП) и вызвана дефицитом эндогенного эритропоэтина (EPO) и железа. Ингибиторы пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), представляют собой новый класс препаратов для лечения анемии при ХБП. Наряду с препаратами железа и эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП) ингибиторы HIF-пролилгидроксилазы (HIF-PHI) могут занять свое место в коррекции анемии для снижения потребности в гемотрансфузии у пациентов и демонстрируют не меньшую, чем ЭСП, эффективность. В отличие от последних HIF-PHI являются пероральными препаратами, повышающими уровень эндогенного EPO, снижающими уровень гепсидина и улучшающими гомеостаз железа. Однако способность препаратов этой группы за счет стабилизации транскрипционного фактора HIF увеличивать экспрессию целого ряда HIF-ассоциированных генов, не только EPO и белков, участвующих в обмене железа, приводит к неизбирательности их действия. Особое опасение вызывает активация ангиогенеза, связанная с усилением образования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что может стимулировать рост опухоли, повышать риск метастазов, быть связано с плохим прогнозом, лекарственной устойчивостью при различных видах злокачественных новообразований, а также влиять на прогрессирование поликистозной болезни почек и диабетической ретинопатии. Кроме того, отмечается повышенный риск тромбообразования, гиперкалиемии, нарушений функции щитовидной железы и др. Все это диктует необходимость проведения анализа соотношения польза-риск при выборе HIF-PHI в качестве противоанемических средств и долгосрочных клинических исследований препаратов этой группы для оценки их безопасности.

Введение

Понимание процессов кислородзависимой регуляции эритропоэза и связи между гипоксией индуцированным фактором (HIF), эритропоэтином (EPO), содержанием железа и хроническим воспалением послужило основанием для появления в клинике ингибиторов HIF пролилгидроксилазы (HIF-PHI) для лечения анемии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [1–3]. HIF-PHI по сравнению с рекомбинантными препаратами EPO обладают принципиально иным механизмом действия. Если эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП) в ситуации прогрессирующего дефицита эндогенного EPO при ХБП стимулируют эритропоэтиновые рецепторы, прежде всего на клетках – предшественниках эритроцитов в костном мозге, то препараты новой группы обладают ферментным механизмом действия, блокируя фермент HIF-пролилгидроксилазу. Это приводит к стабилизации HIF и повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены EPO), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов – VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдегидрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и др.). Кроме того, HIF-1 регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, липогенеза, свертывании крови, формировании лекарственной устойчивости и др. [2, 4, 5].

HIF-PHI применяются перорально, их противоанемическая эффективность, по результатам большинства многочисленных рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ) [6], а также по проведенным на их основе систематическим обзорам и метаанализам [7, 8], не уступает эффективности ЭСП [9], а иногда даже превосходит [10, 11]. Международные непантетованные названия препаратов объединяют их в группу «дустаты», среди которых на мировом рынке представлено 6 HIF-PHI: вададустат, дапродустат, дезидустат, молидустат, роксадустат и энародустат. В России с 2022 г. зарегистрирован только роксадустат, который с 2024 г. включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Несмотря на эффективное повышение уровня гемоглобина (Hb) с помощью «дустатов» как у пациентов на преддиализных стадиях ХБП, так и находящихся на диализе, оценка их безопасности, особенно в случае длительного использования, остается актуальной задачей, прежде всего из-за потенциального проангиогенного и проонкогенного действий HIF-PHI, риска тромбозов и сердечно-сосудистых осложнений, а также метаболических нарушений.

Цель обзора: оценка эффективности и безопасности HIF-PHI на основе анализа экспериментальных и клинических исследований.

Гипоксией индуцированный фактор

Одним из способов стабилизации HIF является ингибирование фермента – HIF-пролилгидроксилазы (PH). В условиях нормоксии этот фермент отвечает за гидроксилирование остатков пролина HIF-α, в результате чего α-субъединица подвергается протеасомной деградации. Специфическое ингибирование пролилгидроксилазы путем связывания с активными центрами фермента приводит, как и в случае воздействия гипоксии, к стабилизации HIF-α, объединению с субъединицей HIF-β, переходу HIF из цитоплазмы в ядро клетки, связыванию с определенными последовательностями ДНК и увеличению экспрессии генов, вовлеченных в противогипоксическую защиту и изменение энергетического метаболизма [2, 12]. Происходит повышение интенсивности синтеза ферментов гликолиза, экспрессии мембранных транспортеров глюкозы, генов EPO, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), генов митохондрий, вовлеченных в использование энергии, генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, выживаемости клеток, лекарственной устойчивости, коагуляции и активации тромбоцитов и др. (рисунок).

77-1.jpg (71 KB)

Эффективность HIF-PHI (дустатов)

Одним из первых низкомолекулярных HIF-PHI, используемых перорально (70 мг/доза) трижды в неделю для лечения анемии у пациентов с ХБП, находящихся на диализе, был внедрен роксадустат [13]. Препарат обратимо связывается и ингибирует фермент HIF-пролилгидроксилазу, блокируя деградацию α-субъединицы HIF и способствуя повышению активности HIF, что приводит к увеличению выработки эндогенного EPO и усилению эритропоэза. Роксадустат также повышает активность белков – переносчиков железа (трансферрина, переносчика двухвалентных металлов 1), уровень церулоплазмина. Важно, что роксадустат снижает экспрессию гепсидина – белка-регулятора концентрации железа, уровень которого повышается при воспалении во время ХБП и нарушает всасывание железа через его экспорт ферропортином из энтероцитов в кровь [14]. В результате действия роксадустата улучшается биодоступность железа, повышается поступление железа из ретикулоэндотелиальных макрофагов и гепатоцитов в плазму, что способствует доступности железа для кроветворения [15]. В итоге увеличивается выработка Hb и повышается число эритроцитов. Также действуют и другие препараты HIF-PHI, имеющиеся на мир...

Левченкова О.С., Новиков В.Е., Воробьева В.В., Козлов С.Н.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.