Перспективы использования стволовых и прогениторных клеток для терапии последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных

Цель исследования. Провести систематический анализ исследований, посвящённых использованию клеточных технологий для лечения последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей по указанной теме, опубликованных в базе данных медицинских и биологических публикаций Pubmed и базе клинических испытаний ClinicalTrials.gov за последние 10 лет.
Результаты. Проведен анализ различных аспектов клеточной терапии, начиная от типа стволовых клеток и источников их получения, до предполагаемых механизмов терапевтического действия. Рассмотрены компоненты, определяющие положительный эффект применительно к терапии церебральных нарушений у новорожденных, в том числе, в клинических испытаниях.
Заключение. Показана высокая терапевтическая эффективность клеточных технологий и перспективность их применения в неонатологии. Тем не менее, необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на всестороннюю характеристику типа клеток и их происхождения, дозы, оптимального времени и способа их введения для наиболее эффективного применения клеточной терапии.

Перинатальная гипоксически-ишемическая (ГИ) энцефалопатия является одной из основных причин острых повреждений мозга, приводящих к различным тяжелым неврологическим нарушениям, в том числе церебральному параличу. Несмотря на значительный прогресс в медицине новорожденных в целом, методы лечения гипоксических повреждений мозга весьма ограничены. В широком смысле потенциальные терапевтические стратегии могут быть разделены на нейропротекторные и усиливающие пластичность мозга. Нейропротекторное вмешательство направлено на предотвращение быстрых патологических каскадов реакций, приводящих к гибели нейронов и других клеток мозга. Эта группа включает в себя такие методы воздействия, как уже вошедшая в клиническую практику и доказавшая свою эффективность гипотермия [1], а также фармакотерапия, например, при помощи антиоксидантов или антагонистов глутамата [2]. Однако на сегодняшний день практически отсутствуют эффективные фармакологические нейропротекторы, разрешенные к клиническому использованию. Кроме того, надо отметить, что нейропротекция эффективна лишь в случае быстрого реагирования на поражение (в течение первых 6 часов) [3], но такое временное окно не всегда клинически реализуемо, поскольку гипоксические повреждения не всегда быстро диагностируются. Поэтому существует острая потребность в поиске эффективных представителей второй группы методов – средств, усиливающих пластичность мозга, которые обладают более широким временным терапевтическим окном [4]. Ярким примером подобной терапевтической стратегии, которая способна приводить к восстановлению нервной ткани в отложенном периоде, является трансплантация стволовых или прогениторных клеток. Они способны восстанавливать поврежденные структуры головного мозга за счет интеграции и/или трофического воздействия, в результате которых образуются новые нейроны, синапсы и кровеносные сосуды.

Основные типы стволовых клеток, используемых для терапии новорожденных

Стволовые клетки (СК) являются недифференцированными клетками, способными к делению и дифференцировке в специализированные типы клеток. СК можно разделить на три основные группы в зависимости от источника их получения: эмбриональные (ЭСК), фетальные (ФСК) и постнатальные (ПСК). Данные группы клеток в первую очередь различаются между собой дифференцировочным потенциалом, или потентностью. Так, оплодотворенная яйцеклетка и зигота обладают тотипотентными свойствами и дифференцируются в любые клетки эмбриональных и экстраэмбриональных тканей. В свою очередь эмбриональные клетки являются плюрипотентными и дают начало всем трем зародышевым листкам: эктодерме, мезодерме и энтодерме, то есть ЭСК могут дифференцироваться во все типы клеток организма. Культуру ЭСК человека получают из внутренней клеточной массы бластоцисты, что соответствует 5–6-м суткам после оплодотворения яйцеклетки. ФСК получают из абортивного материала плодов на сроке гестации 9–12 недель. Они являются мультипотентными и могут дифференцироваться только в определенные виды специализированных клеток внутри одной ткани. Так, например, фетальная нейральная стволовая клетка (НСК) может дифференцироваться преимущественно в нейроны, астроглиальные клетки и олигодендроциты. Мультипотентными свойствами обладают также и постнатальные СК, к которым относятся гемопоэтические СК (ГСК), мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК) и тканеспецифичные прогениторные клетки. В отличие от ФСК, СК взрослого организма чаще всего имеют сниженный пролиферативный потенциал и обладают меньшей потентностью по сравнению с фетальными. По мнению ряда исследователей постнатальные СК обладают достаточно ограниченным терапевтическим потенциалом, связанным с тем, что в процессе онтогенеза они претерпевают ряд эпигенетических модификаций [5], негативно влияющих на их свойства.

Также очень часто используется термин «прогениторные» клетки или «клетки предшественники». Обычно под этими терминами понимают пролиферирующие клетки, имеющие тенденцию к дифференцировке в конкретный тип клеток и обладающих унипотентностью или олигопотентностью. Например, к прогениторным клеткам можно отнести сателлитные клетки мышечной ткани, делящиеся клетки эпителия и некоторые другие. Наиболее важное различие между СК и прогениторными клетками заключается в том, что СК могут делиться бесконечно, тогда как клетки-предшественники способны делиться только ограниченное число раз. Стоит отметить, что на сегодняшний день еще ведутся дискуссии о классификации СК и универсальной устоявшейся терминологии пока не существует.

Поскольку каждый тип СК обладает уникальными характеристиками, вполне вероятно, что они будут по-разному взаимодействовать с ишемизированной тканью и реализовывать различные защитные механизмы. С другой стороны, некоторые механизмы являются общими для всех типов СК, особенно относящиеся к индукции регенерации в головном мозге. В следующих разделах мы рассмотрим характеристики конкретных типов клеток, которые могут быть использованы для терапии различных ишемических п...

Сухих Г.Т., Силачев Д.Н., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Бабенко В.А., Попков В.А., Янкаускас С.С., Зубков В.В., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю.