Перспективы лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старше 40 лет с собственными ооцитами

В настоящее время деторождение у женщин позднего репродуктивного возраста является не только актуальной клинической, но и социальной проблемой. Патогенез бесплодия у супружеских пар данной возрастной группы крайне сложен, представлен сочетанием нескольких факторов и часто требует персонализированного подхода к лечению.
В обзоре представлены данные о роли генетических факторов и сигнальных путей оксидативного стресса в реализации патогенетических механизмов старения яичников. Проведен обзор различных протоколов контролируемой стимуляции яичников и подходов к оптимизации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток позднего репродуктивного возраста. Представлена информация об экспериментальных исследованиях, которая позволит расширить понимание о перспективах лечения бесплодия у пациенток изучаемой возрастной когорты.
Заключение: Изучение патогенетических механизмов старения яичников является одним из ключевых направлений оптимизации программ лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста методами ВРТ с собственными ооцитами, а также представляет научный интерес для разработки в будущем инновационных терапевтических подходов для данной когорты пациенток.

В настоящее время деторождение у женщин позднего репродуктивного возраста является не только актуальной клинической проблемой, но и имеет большую социальную значимость. Возрастание общественных детерминант в современном обществе приводит к изменению репродуктивного поведения женщин и откладыванию материнства. Данные тенденции создают сложные условия для специалистов в области репродуктивного здоровья, что связано с наличием различных факторов, в том числе отягощенного соматического и гинекологического анамнеза у женщин данной возрастной группы. Пропорционально возрасту у женщин возрастает риск бесплодия, привычного невынашивания, осложнений беременности, рождения детей с пороками развития, хромосомными аномалиями и генетическими мутациями. Существуют два механизма старения яичников – физиологическое и патологическое. Первый является естественным процессом угасания функции яичником с возрастанием хронологического возраста. Ко второму относят сниженный овариальный резерв, преждевременную недостаточность яичников и бедный ответ яичников в программах применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при лечении бесплодия [1]. У женщин позднего репродуктивного возраста может наблюдаться сочетание данных механизмов, что осложняет задачу для профильных специалистов. В генезе бесплодия у женщин старше 35 лет большое значение имеют патологический фолликулогенез, снижение овариального резерва и функциональной компетентности ооцитов [2]. Помимо этого, после 40 лет наблюдается резкое увеличение частоты хромосомных аномалий эмбрионов, что связано с воздействием множества экзогенных и эндогенных факторов [3]. Известная тенденция увеличения частоты анеуплоидии и возрастного снижения овариального резерва создает сложную задачу в клинической практике. У женщин позднего репродуктивного возраста, для которых характерен менее эффективный ответ на овариальную стимуляцию, требуется большее количество ооцитов для получения эуплоидного эмбриона, по сравнению с молодыми пациентками. В исследовании Vaiarelli A. et al. было посчитано, что у женщин возрастных групп 35–37, 38–40, 41–42 и >42 лет требуется забор 5, 7, 10 и 20 ооцитов, соответственно, с целью получения хотя бы одного эуплоидного эмбриона [4].

Роль генетических факторов и оксидативного стресса в старении яичников и ооцитов

К наиболее изученным причинам формирования хромосомных нарушений относят нарушения различных процессов созревания ооцитов. Нарушение гомологичной рекомбинации является одной из распространенных причин отклонений мейотической сегрегации хромосом и формирования трисомий аутосомных и половых хромосом материнского происхождения [5]. Важнейшее значение в процессе деления клеток имеют белки когезины, которые регулируют процесс разделения сестринских хроматид [6]. В недавних исследованиях показано, что у женщин позднего репродуктивного возраста имеется взаимосвязь между снижением уровня когезинов, потерей сцепления и увеличением частоты ошибок расхождения хромосом, что также приводит к хромосомным аберрациям [7–9]. Контрольная точка сборки веретена выполняет функцию остановки клеточного цикла при ошибках сегрегации хромосом [10]. В экспериментальных исследованиях было показано, что под действием окислительного стресса с возрастом отмечается нарушение целостности контрольных точек формирования веретена, которое обусловливает увеличение частоты хромосомных нарушений [11, 12]. Нестабильность веретена деления приводит к нарушению взаимодействия между кинетохорами и микротрубочками, что также вносит вклад в возникновение анеуплоидий половых хромосом материнского происхождения [13]. Кроме того, основу для формирования хромосомных нарушений могут составить такие механизмы, как чрезмерное ацетилирование белков, эпигенетические изменения хроматина и повреждение ДНК [3].

Чрезмерная продукция активных форм кислорода (АФК) может приводить к нарушению баланса между рядом сигнальных путей и белковых факторов. Внимание исследователей обращено на изучение сигнальных путей, связанных с воздействием оксидативного стресса на овариальную функцию. Оптимальное функционирование митохондрий имеет решающее значение для сохранения овариального резерва и ооцитов высокого качества. Возрастные изменения митохондриального биогенеза негативно влияют на продукцию клеточной энергии, вызывают усиление апоптоза клеток яичников, снижение количества и качества ооцитов, и, соответственно, нарушение эмбрионального развития [14, 15]. Помимо снижения продукции АТФ с увеличением хронологического возраста в ооцитах происходят существенные молекулярные и биохимические изменения [16]. Чрезмерное накопление АФК является одним из таких патологических процессов. Несмотря на то, что патогенетические механизмы старения ооцитов крайне сложны, в настоящее время большой интерес исследователей медико‑биологических специальностей вызывает изучение вклада окислительного стресса в их формирование [17]. Как известно, в физиологических условиях окислительная и антиоксидантная системы пребывают ...

Хачатрян Л.В., Макарова Н.П., Калинин А.П., Смольникова В.Ю.