Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции

Одной из основных причин артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний является дисфункция эндотелия. Главные звенья патогенеза эндотелиальной дисфункции – нарушения со стороны брадикининовой системы и продукции оксида азота. Специфических лекарственных средств для лечения эндотелиальной дисфункции пока нет, но многие из существующих препаратов, применяющихся при сердечно-сосудистых заболеваниях, могут существенно улучшать состояние эндотелия. К таким препаратам относятся, в первую очередь, статины, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и антагонисты кальция. Рассматриваются механизмы действия этих лекарственных средств при эндотелиальной дисфункции.

В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инвалидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт. В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30 %; наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС.

Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь – нарушение релаксационных свойств эндотелия [9].

Эндотелий – монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов и полостей сердца, – играет важную роль в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки [11]. Эндотелий выполняет множество функций: секреторную, барьерную, участвует в фагоцитозе, регулирует транспорт многих биологически активных веществ (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, анти- и прокоагулянтов), контролирует диффузию воды, электролитов, продуктов метаболизма.

Основные факторы, активирующие эндотелиальные клетки:

• изменение скорости кровотока;
• тромбоцитарные факторы;
• гормоны и медиаторы (катехоламины, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II (АТ II);
• гипоксия.

Функции эндотелия и механизмы развития ЭД

Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилататоры (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2альфа и тромбоксан А2) [11]. Наиболее важным вазодилататором считается NO.

NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Ca²⁺ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК.

NO присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO.

NO образуется из аргинина с помощью фермента NO-синтазы [24]. Известно 3 изоформы NO-синтазы:

• нейрональная;
• индуцируемая – выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины;
• эндотелиальная – участвует в синтезе NO эндотелием и регуляции сосудистого тонуса.

NO химически нестабилен и существует всего несколько секунд. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находятся на периферии потока крови. В просвете сосуда NO быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие NO на расстоянии от места его секреции. Поэтому NO действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД не компенсируется высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток. Известно, что именно NO регулирует активность большого числа других биологически активных веществ, секретируемых эндотелием.

NO блокирует пролиферацию ГМК и препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию. Эта функция сопряжена с простациклином, который ослабляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, блокирует миграцию моноцитов, активирует тканевой активатор плазминогена, обладает вазорелаксирующей и антиоксидантной активностью и ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности, являясь, таким образом, основным антиатеросклеротическим фактором [15]. Особенность строения капиллярной сети в миокарде, относительно малое диффузионное расстояние для NO, низкая токсичность NO при физиологических концентрациях, низкое PO₂ в миокарде определяют важность NO в регуляции митохондриального дыхания миокарда.

Одним из главных стимуляторов синтеза NO является брадикинин, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания. Блокада В₂-кининовых рецепторов на эндотелиальных клетках тормозит вазодилатацию и высвобождение NO. Брадикинин наряду с NO рассматривают в качестве основного модулятора вазодилатации [17].

В физиологических условиях между эндотелийзависимыми вазодилататорами и вазоконстрикторами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. Ауторегуляцию сосудистого тонуса также обеспечивает система механических факторов. Рецепторы, находящиеся в эндотелии, преобразуя механические сигналы, индуцируют NO-синтазу, что приводит к накоплению NO и вазодилатации [36].

Нарушение NO-зав...

!-->

Г.А. Романовская, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская, Н.Г. Аветян, А.И. Мартынов