Перспективы применения фенофибрата у больных сахарным диабетом 2-го типа: что нового после исследования АККОРД?

Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) используются в клинической практике уже более 40 лет. К ним отно­сятся клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, фенофибрат и ципрофибрат. С точки зрения доказательной медицины наиболее изучены такие препараты, как гемфиброзил и фенофибрат. Клофибрат и безафибрат — старые препа­раты, которые почти не применяются, ципрофибрат — фибрат четвертого поколения, имеет наиболее слабую доказательную базу. Фенофибрат хорошо изучен в рандо­мизированных клинических исследованиях, в основном у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа). В статье обсуждены основные результаты исследования ACCORD Lipid, а также перспективы применения фенофибрата в повседневной клинической практике у боль­ных со смешанными дислипидемиями и у пациентов с СД 2-го типа.

Основные результаты исследования ACCORD Lipid

В марте 2010 г. в Атланте (США) проходила 59-я научная сессия Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC). Особый интерес специалистов вызвали результаты новых рандомизиро­ванных исследований, таких как INVEST, ACCORD, NAVIGATOR, RACE II, SORT-OUT III, DOSE, ASPIRE и др. [1].

Основной задачей исследования ACCORD Lipid была оценка эффективности комбинированной терапии симвастатином 20—40 мг/сут и фенофибратом 145 мг/сут у больных СД 2-го типа. Дизайн исследова­ния ACCORD был опубликован ранее [2,3]. В липид­ной части исследования ACCORD 5518 пациентов с СД 2-го типа, получавших терапию симвастатином 20—40 мг/сут, были рандомизиро­ваны на 2 группы. Одна получала в дополне­ние к лечению симвастатином фенофибрат 145 мг/сут, другая — плацебо. Первичной конечной точкой (КТ) исследования был первый нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или смерть от сер­дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), средний период наблюдения 4,7 года. Согласно основным результатам исследования ACCORD Lipid, ежегодная частота сердеч­но-сосудистых осложнений (ССО) в группе симвастатин + фенофибрат составила 2,2%, в группе плацебо — 2,4%, с недостоверным снижением на 8% (отношение рисков 0,92 при доверительном интервале от 0,79 до 1,08; p=0,32) [4]. В этом исследовании не было получено достоверных различий между группами по любым вторичным конеч­ным точкам. Частота смерти от ССЗ в группе комбиниро­ванной терапии составила 1,5%, в группе больных, полу­чавших симвастатин и плацебо — 1,6% (отношение рис­ков —0,91; p=0,33). При анализе подгрупп была выявлена польза комбинированной терапии у лиц с низким уров­нем холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП)/высоким уровнем триглицеридов — ТГ (p=0,057). Авторы исследования сделали вывод, что по сравнению с монотерапией симвастатином комбинированный прием симвастатина и фенофибрата не снижает частоту фаталь­ных ССО, нефатального ИМ, нефатального инсульта у большинства пациентов с СД 2-го типа. В группе паци­ентов с атерогенной дислипидемией (17% от всей попу­ляции исследования ACCORD Lipid, 941 из 5518 пациен­тов), наступление первичной конечной точки достоверно снизилось на 28% в сравнении с группой пациентов без дислипидемии [5].

В части исследования ACCORD—EYE прием фенофибрата также сопровождался снижением частоты прогрессирования диабетической ретинопатии на 40% (p=0,006). Результаты ACCORD—EYE показали, что при интенсивном контроле гликемии происходит замедление прогрессирования ретинопатии в 33% случаев, но сопро­вождается увеличением количества эпизодов тяжелой гипогликемии и увеличением смертности от ССЗ.

Обоснование проведения исследования по оценке эффективности комбинированной терапией статинами и фенофибратом

Пациенты с СД 2-го типа, согласно результатам иссле­дования Восток—Запад (EAST—WEST Study), и ряду дру­гих исследований относятся к категории высокого риска развития ССО [6,7]. Высокий риск развития ССО связан с тем, что у больных СД 2-го типа, как правило, имеется несколько больших факторов риска развития ишеми­ческой болезни сердца и атеросклероза (артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение центрального типа и т.д.). Особое место в патогенезе атеросклероза у боль­ных СД 2-го типа занимает атерогенная дислипидемия. Очень часто у больных с метаболическим синдромом и СД 2-го типа уровень общего ХС бывает нормаль­ным, однако в плазме крови происходят качественные изменения в составе липопротеидов низкой плотности (ЛНП). В плазме крови у таких пациентов превалируют маленькие плотные частицы ЛНП, которые более склон­ны к окислению, имеют меньшее сродство к рецепторам ЛНП, дольше циркулируют в плазме крови и более атерогенны, чем ЛНП большего размера и меньшей плотности. Примерно у 1/3 пациентов с СД 2-го типа можно диагнос­тировать атерогенную дислипидемию, которая сопровож­дается повышением уровня ТГ >1,7 ммоль/л и снижением уровня антиатерогенного ХС ЛВП <1,0 ммоль/л.

Результаты рандомизированных исследований со ста­тинами (4S, HPS, CARDS) показали, что при монотера­пии ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы снижается риск развития ССО в этой популяции пациентов примерно на 25—36% [8—10]. Вместе с тем даже на высоких дозах статинов (у больных СД 2-го типа и без него) остаточный риск развития ССО составляет 60—80%. В значительной мере этот остаточный риск обусловлен наличием атерогенной дислипидемии [11].

Результаты рандомизированных исследований по оцен­ке эффективности фибратов (гемфиброзил и фенофибрат) у больных СД 2-го типа показали возможность замедления прогрессирования коронарного атеросклеро­за (DAIS) и снижения риска развития ССО (VA-HIT), в то время как в крупном исследовании FIELD по первичной профилактике у больных СД 2-го типа монотерапия фенофибратом не смогла предотвратить риск развития макрососудистых осложнений [12—14]. При вторичном анализе (с учетом того, что группа плацебо также при­нимала статины) было получено достоверное снижение час...

Сусеков А.В., Хохлова Н.В.