Перспективы применения фетального эстрогена эстетрола в эндокринной гинекологии

Эстрогены и гестагены используются для гормональной контрацепции, лечения гинекологических заболеваний и патологических состояний у женщин в течение многих десятилетий. Применение этих препаратов может быть связано с рядом редких, но крайне неблагоприятных побочных эффектов, включая повышенный риск венозной и артериальной тромбоэмболии, дислипидемии и инсулинорезистентности, а также рака молочной железы, в связи с чем разработка новых компонентов комбинированных гормональных контрацептивов и препаратов менопаузальной гормональной терапии по-прежнему остается актуальной задачей. В последние годы проводятся клинические исследования новых препаратов, содержащих натуральный фетальный эстроген эстетрол. Считается, что новый эстрогенный компонент позволит уменьшить нежелательные явления, связанные с приемом эстрогенов, и повысить приверженность как к гормональной контрацепции, так и к менопаузальной гормональной терапии климактерических расстройств. Цель данного обзора - оценка преимуществ и рисков применения эстетрола в эндокринной гинекологии.

Биологические свойства эстетрола

Помимо широко известных эстрогенов эстрона (Э1), эстрадиола (Э2) и эстриола (Э3) во внутриутробном периоде начиная с 9-й недели беременности в печени плода как женского, так и мужского пола также вырабатывается менее известный эстроген эстетрол (Э4) [1]. Э4 - эстроген, содержащий 4 ОН-группы, впервые выделен из мочи беременных женщин в Каролинском институте (Швеция) в 1965 г. Эгоном Дичфалуси и его коллегами [2].

Э4 несколько отличается как от других природных эстрогенов, таких как Э2, так и от синтетических эстрогенов, таких как этинилэстрадиол (ЭЭ), что влияет на его переносимость и безопасность [3]. В отличие от ЭЭ натуральные эстрогены не имеют этинильной группы в 17а-положении, которая увеличивает эстрогенную активность в несколько раз (см. рисунок).

Источником внутриутробного синтеза Э4 является Э2, который гидроксилируется благодаря 2 ферментам: 16- и 15а-гидроксилазам, проявляющим активность только в печени плода [4]. Э4 обнаруживается с 9-й недели беременности в моче матери и с 20-й недели в материнской плазме, т.к. легко проникает через плацентарный барьер. Концентрация Э4 увеличивается на протяжении всей беременности как у матери, так и у плода, и к моменту родов его уровень в среднем в 12 раз выше в плазме плода, чем в плазме матери. Вскоре после рождения ферменты, необходимые для его синтеза, утрачивают свою активность, что объясняет быстрое снижение концентрации Э4 в плазме новорожденных [5]. Биологическая роль Э4 в организме плода до конца не изучена, однако установлено, что он обладает выраженными антигипоксическими, антиоксидантными, нейропротекторными, нейро- и ангиогенными свойствами [6].

Было высказано предположение, согласно которому Э4 может быть безопасным эстрогеном для применения у взрослых. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что Э4 характеризуется высокой пероральной биодоступностью — 90% по сравнению с 10% для Э2. Период полувыведения Э4 у человека составляет 28—32 часа по сравнению с 90 минутами для Э2. Как абсорбция, так и биодоступность при пероральном приеме зависят от дозы, а межиндивидуальные вариации в плазме после перорального приема невелики [7]. Еще одно исследование показало отсутствие метаболизма Э4 в активные метаболиты, т.е. Э3, Э2 или Э1, и период полувыведения около 28 часов, что свидетельствует о возможности однократного приема Э4 в течение суток [8].

Более позднее фармакокинетическое исследование продемонстрировало быструю фазу всасывания и распределения Э4, за которой следует постепенная конечная фаза выведения, при этом равновесные средние концентрации в плазме достигаются в течение второй недели, что подтвердило возможность однократного ежедневного применения [9]. Также установлено, что в отличие от других эстрогенов Э4 не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, и не индуцирует его синтез в гепатоцитах, культивируемых in vitro [10]. Помимо этого Э4 не изменяет активности ферментов печени, связанных с цитохромом Р-450 [11]. В совокупности эти фармакокинетические параметры Э4 показали его пригодность для перорального применения.

С фармакодинамической точки зрения Э4 показал высокую селективность в отношении рецепторов эстрогенов и очень слабое взаимодействие с рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и тестостерона [8]. Исследования на животных и людях показали, что Э4 действует как агонист эстрогенов в костной ткани, матке и центральной нервной системе через ядерный эстрогенный рецептор типа а [8, 12].

Многочисленные исследования открыли уникальные свойства Э4 в отношении молочных желез (МЖ). Так, исследования in vitro с участием культур нормальных и злокачественных эпителиальных клеток МЖ показали, что Э4 действует как слабый эстроген, стимулируя рост нормальных эпителиальных клеток МЖ человека и гормонозависимого рака МЖ (РМЖ). При этом Э4 проявлял стимулирующее действие только в концентрациях, превышающих терапевтические потребности в период менопаузы: необходимые для индукции роста раковых клеток концентрации Э4 были в 1000 раз выше, чем концентрации Э2. Кроме того, Э4 проявлял противоопухолевую активность в присутствии Э2, снижая сильную пролиферативную стимуляцию, индуцированную Э2 [13]. В исследованиях на животных Э4 предотвращал рост химически индуцированных опухолей МЖ у самок крыс [14]. У женщин с недавно диагностированным РМЖ кратковременное применение 20 мг Э4 вызывало апоптоз, а не пролиферацию клеток карциномы МЖ [15]. Назначение Э4 пациенткам с терминальной стадией РМЖ в дозе 20-60 мг было безопасным и хорошо переносимым в течение 12 недель лечения с противоопухолевым эффектом для пяти из девяти ранее получавших интенсивное лечение пациенток с прогрессирующим антиэстроген-резистентным распространенным РМЖ [16].

Таким образом, результаты как доклинических, так и первичных клинических исследований показали, что Э4 является слабым эстрогеном для МЖ и почти нейтрален в концентрациях, используемых для контрацепции и менопаузы. Ограниченные результаты свидетельству...

Апетов С.С., Апетова В.В.