Перспективы применения стволовых клеток из жировой ткани в лечении эректильной дисфункции

30.12.2015
605

НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова; кафедра урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова

Несмотря на то что ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются препаратами первой линии терапии ЭД, остаются пациенты, для которых любая фармакотерапия оказывается неэффективной. На сегодняшний день применение стволовых клеток рассматривается как новый способ лечения эректильной дисфункции. Правомочность этого предположения была экспериментально доказана в доклинических и клинических исследованиях. Основное внимание приковано к стволовым клеткам, получаемым из жировой ткани, в связи с преимуществами в сравнении с другими источниками получения.

Эректильная дисфункция (ЭД) – важная проблема мужского здоровья, обусловливающая значительное снижение качества жизни и расстройство отношений с партнершей [1]. Определено, что 20% мужчин старше 40 лет страдают ЭД, при этом с возрастом распространенность данной патологии увеличивается. Так, мужчины в возрасте 61–70 лет в 2 раза чаще страдают ЭД по сравнению с мужчинами в возрасте 51–60 лет [2]. В РФ, по данным эпидемиологического исследования, проведенного профессором Д. Ю. Пушкарем путем анкетирования 1225 мужчин, признаки ЭД отсутствовали только у 10,1% опрошенных, симптомы ЭД присутствовали у 1101 респондента [3].

В лечении ЭД используют три линии терапии: ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), вакуумную терапию, интракавернозные инъекции ПГE1 и протезирование полового члена [4]. Среди данных методов лечения самым распространенным и успешно применяемым остается прием ингибиторов ФДЭ-5. Это объясняется удобным способом введения (пероральный путь) и высокой эффективностью. Однако существуют ограничения для данного метода. Во-первых, ингибиторы ФДЭ-5 нельзя назначать пациентам, принимающим нитраты. Во-вторых, некоторые пациенты отказываются принимать ингибиторы в связи с непереносимостью побочных эффектов, связанных с их приемом. И в-третьих, есть категория мужчин, на которых данные препараты не действуют [5]. Кроме того, терапия ингибиторами ФДЭ-5 симптоматическая и не предполагает устранения причины. В связи с вышеизложенным представляется оправданным рост интереса к разработке патогенетических способов лечения ЭД. Одним из таких многообещающих и перспективных способов лечения является клеточная терапия стволовыми клетками (СК).

Стволовые клетки

Стволовые клетки – это недифференцированные клетки, способные к делению, самоподдержанию и продукции большого числа дифференцированных и функциональных клеток для обновления и восстановления тканей [6].

Дифференцировка (специализация) клетки начинается с первой стадии эмбрионального развития. В течение первых делений зиготы (2–3 деления у млекопитающих) ее клетки-потомки (бластомеры) одинаковы по своим свойствам. Однако в ходе последующих делений зиготы клетки начинают отличаться друг от друга. Под действием комбинации внешних и внутренних сигналов в клетке происходят изменения, которые приводят к формированию групп, различающихся по возможностям дифференцировки. Так, клетка, становящаяся плацентой, уже не способна участвовать в формировании тканей эмбриона, и, наоборот, ткани эмбриона не образуют плаценту. В течение эмбрионального развития дифференцировка функциональной специализации происходит многократно. Процесс дифференцировки необратим и знаменуется прекращением клеточных делений. Например, образование скелетных мышц сопровождается слиянием отдельных клеток – миобластов в миофибриллы и формированием единого сократительного аппарата. При этом деление миобластов прекращается. Такой процесс называется терминальной дифференцировкой. Он необходим для приобретения клеткой специфических функций и характерен для специализированных тканей (кость, хрящ, кожа, периферическая кровь, мышечная и нервная ткань и др.).

Типы стволовых клеток

В зависимости от возможностей дифференцировки СК разделяют на тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные [7]. Зигота дает начало всему организму, отчего получила название тотипотентной (от лат. totus – весь, целый и potentia – сила, возможность) [8].

В процессе дальнейшего формирования организма происходит сужение выбора возможных направлений специализации СК. Бластоциста представляет собой полый шар, состоящий из 150–200 клеток. Внутри бластоцисты находится небольшая группа клеток – клетки внутренней массы, из которых впоследствии формируются все ткани и органы. Эти клетки называются плюрипотентными (от лат. pluralis – множественный), или эмбриональными, СК [...

Список литературы

1. Sánchez-Cruz J.J., Cabrera-León A., Martı́n-Morales A., Fernández A., Burgos R., Rejas J. Male erectile dysfunction and health-related quality of life. Eur. Urol. 2003;44:245–253.

2. Laumann E.O., West S., Glasser D., Carson C., Rosen R., Kang J.-h. Prevalence and correlates of erectile dysfunction by race and ethnicity among men aged 40 or older in the United States: from the male attitudes regarding sexual health survey. J. Sex. Med. 2007;4:57–65.

3. Пушкарь Д.Ю. Эпидемиологическое исследование распространенности эректильной дисфункции в РФ ХII съезд Российского общества урологов. М., 2012.

4. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Чалый М.Е., Ахвледиани Н.Д. Половые расстройства у мужчин. М. ГЭОТАР-Медиа. 2012.

5. Carvalheira A.A., Pereira N.M., Maroco J., Forjaz V. Dropout in the treatment of erectile dysfunction with PDE5: a study on predictors and a qualitative analysis of reasons for discontinuation. J. Sex. Med. 2012;9:2361–2369.

6. Zhang H., Albersen M., Jin X., Lin G. Stem cells. Novel players in the treatment of erectile dysfunction. Asian J. Androl. 2011;14:145–155.

7. Keller G. Embryonic stem cell differentiation: emergence of a new era in biology and medicine. Genes Dev. 2005;19:1129–1155.

8. Becker C., Jakse G. Stem cells for regeneration of urological structures. Eur Urol. 2007;51:1217–1228.

9. Evans M.J., Kaufman M.H. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature. 1981;292:154–156.

10. Kiefer J.C. Primer and interviews: the dynamic stem cell niche. Dev. Dyn. 2011;240:737–743.

11. Voog J., Jones D.L. Stem cells and the niche: a dynamic duo. Cell Stem Cell. 2010;6:103–115.

12. Albersen M., Kendirci M. Multipotent stromal cell therapy for cavernous nerve injury-induced erectile dysfunction. J. Sex. Med. 2012;9:385–403.

13. Baraniak P.R., McDevitt T.C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration. Regener. Med. 2010;5:121–143.

14. Piao S., Kim I.G., Lee J.Y., Hong S.H., Kim S.W., Hwang T.K., Oh S.H., Lee J.H., Ra J.C., Lee J.Y. Therapeutic effect of adipose-derived stem cells and BDNF-immobilized PLGA membrane in a rat model of cavernous nerve injury. J. Sex. Med. 2012;9:1968–1979.

15. Lin C.S., Xin Z.C., Deng C.H., Ning H., Lin G., Lue T.F. Defining adipose tissue-derived stem cells in tissue and in culture. Histol. Histopathol. 2010;25:807–815.

16. Strem B.M., Hicok K.C., Zhu M., Wulur I., Alfonso Z., Schreiber R.E., Fraser J.K., Hedrick M.H. Multipotential differentiation of adipose tissuederived stem cells. Keio J. Med. 2005;54:132–141.

17. Qiu X., Fandel T.M., Ferretti L., Albersen M. Both immediate and delayed intracavernous injection of autologous adipose-derived stromal vascular fraction enhances recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Eur. Urol. 2012;62:720–727.

18. Ryu J.-K., Tumurbaatar M., Jin H.-R., Kim W.J., Kwon M.-H., Piao S., Choi M.J. Intracavernous delivery of freshly isolated stromal vascular fraction rescues erectile function by enhancing endothelial regeneration in the streptozotocin-induced diabetic mouse. J. Sex. Med. 2012;9:3051–3065.

19. Varma M.J., Breuls R.G.M., Schouten T.E., Jurgens W.J.F.M., Van Ham S.M., Van Milligen F.J. Phenotypical and functional characterization of freshly isolated adipose tissue-derived stem cells. Stem Cells Dev. 2007;16:91–104.

20. Garcia M.M., Fandel T.M., Lin G., Shindel A.W., Banie L., Lin C.-S., Lue T.F. Treatment of erectile dysfunction in the obese Type 2 diabetic ZDF rat with adipose tissuederived stem cells. J. Sex. Med. 2010;7:89–98.

21. You D., Jang M. J. Comparative Study of Autologous Stromal Vascular Fraction and Adipose-Derived Stem Cells for Erectile Function Recovery in a Rat Model of Cavernous Nerve Injury. Stem Cells Trans Med. 2015;351–358.

22. Bahk J.Y., Jung J.H, Han H., Min S.K., Lee Y.S. Treatment of diabetic impotence with umbilical cord blood stem cell intracavernosal transplant: preliminary report of 7 cases. Exp. Clin. Transplant. 2010;8:150–160.

23. Bochinski D., Lin G.T., Nunes L., Carrion R., Rahman N., Lin C.S., Lue T.F. The effect of neural embryonic stem cell therapy in a rat model of cavernosal nerve injury. BJU Int. 2004;94:904–909.

24. Kim Y., deMiguel F., Usiene I., Kwon D., Yoshimura N., Huard J., Chancellor M.B. Injection of skeletal muscle-derived cells into the penis improves erectile function. Int. J. Impot. Res. 2006;18:329–334.

25. Fall P.A., Izikki M., Tu L., Swieb S., Giuliano F., Bernabe J., Souktani R., Abbou C., Adnot S., Eddahibi S., Yiou R. Apoptosis and effects of intracavernous bone marrow cell injection in a rat model of postprostatectomy erectile dysfunction. Eur. Urol. 2009;56:716–726.

26. Albersen M., Fandel T.M., Lin G., Wang G., Banie L., Lin C.-S., Lue T.F. Injections of adipose tissue-derived stem cells and stem cell lysate improve recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. J. Sex.Med. 2010;7:3331–3340.

27. Kendirci M., Trost L., Bakondi B., Whitney M.J., Hellstrom W.J.G., Spees J.L. Transplantation of nonhematopoietic adult bone marrow stem progenitor cells isolated by p75 nerve growth factor receptor into the penis rescues erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. J. Urol. 2010;184:1560–1566.

28. Lin G., Albersen M., Harraz A.M., Fandel T.M., GarciaM., McGrath M.H., Konety B.R., Lue T.F., Lin C.-S. Cavernous nerve repair with allogenic adipose matrix and autologous adipose-derived stem cells. Urology. 2011;77:1501–1509.

29. Woo J.C., Bae W.J., Kim S.J., Kim S.D., Sohn D.W., Hong S.H., Lee J.Y., Hwang T.-K., Sung Y.C., Kim S.W. Transplantation of muscle-derived stem cells into the corpus cavernosumrestores erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Korean J. Urol. 2011;52:359–363.

30. Kovanecz I., Rivera S., Nolazco G., Vernet D., Segura D. Separate or combined treatments with daily sildenafil, molsidomine, or muscle-derived stem cells prevent erectile dysfunction in a rat model of cavernosal nerve damage. J. Sex. Med. 2012;9:2814–2826.

31. Kim S.J., Choi S.W., Lee J.Y., Hwang T-K., Kim S.W. Synergistic effect of mesenchymal stem cells infected with recombinant adenovirus expressing human BDNF on erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Korean J. Urol. 2012;53:726–732.

32. Fandel T.M., Albersen M., Lin G., Qiu X., Ning H., Banie L., Lue T.F., Lin C.-S. Recruitment of intracavernously injected adipose-derived stem cells to the major pelvic ganglion improves erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Eur. Urol. 2012;61:201–210.

33. Piao S., Kim I.G., Lee J.Y. Therapeutic effect of adipose-derived stem cells and BDNF-immobilized PLGA membrane in a rat model of cavernous nerve injury. J. Sex. Med. 2012;9:1968–1979.

34. Jeong H.H., Piao S., Ha J.N., Lee J.Y. Combined therapeutic effect of udenafil and adipose-derived stem cell (ADSC) brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-membrane system in a rat model of cavernous nerve injury. Urology. 2013;81:1108.e1107–1108.e1114.

35. Kim I.G., Piao S. Effect of an adipose-derived stemcell and nerve growth factor-incorporated hydrogel on recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Tissue Eng. A. 2013;19:14–23.

36. You D., Jang M.J., Lee J., Jeong I.G. Periprostatic implantation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells potentiates recovery of erectile function by intracavernosal injection in a rat model of cavernous nerve injury. Urology. 2013;81:104–110.

37. You D., Jang M.J., Lee J., Suh N. Comparative analysis of periprostatic implantation and intracavernosal injection of human adipose tissue-derived stem cells for erectile function recovery in a rat model of cavernous nerve injury. Prostate. 2013;73:278–286.

38. Choi W.Y., Jeon H.G., Chung Y. Isolation and characterization of novel highly proliferative human CD34/CD73-double-positive testis-derived stem cells for cell therapy. Stem Cells Dev. 2013;22:2158–2173.

39. Ying C., Yang M., Zheng X., Hu W., Wang X. Effects of intracavernous injection of adipose-derived stem cells on cavernous nerve regeneration in a rat model. Cell. Mol. Neurobiol. 2013;33:233–240.

40. Ying C., Hu W., Cheng B., Yang M., Zheng X., Wang X. Erectile function restoration after repair of resected cavernous nerves by adipose-derived stem cells combined with autologous vein graft in rats. Cell. Mol. Neurobiol. 2014;34:393–402.

41. Hwan L.S., Gul K.I. Combined effects of brain-derived neurotrophic factor immobilized poly-lactic-co-glycolic acidmembrane with human adipose-derived stemcells and basic fibroblast growth factor hydrogel on recovery of erectile dysfunction. Tissue Eng. A. 2014;20:2446–2454.

42. Ryu J.-K., Kim D.-H. Intracavernous delivery of clonal mesenchymal stem cells restores erectile function in a mouse model of cavernous nerve injury. J. Sex. Med. 2014;11:411–423.

43. Qiu X., Villalta J., Ferretti L. Effects of intravenous injection of adiposederived stem cells in a rat model of radiation therapy-induced erectile dysfunction. J. Sex. Med. 2012;9:1834–1841.

44. Bivalacqua T.J., Deng W., Kendirci M. Mesenchymal stem cells alone or ex vivo gene modified with endothelial nitric oxide synthase reverse age-associated erectile dysfunctio. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007;292:1278–1290.

45. Nolazco G., Kovanecz I., Vernet D., Gelfand R.A., Tsao J., Ferrini M.G., Magee T., Rajfer J., Gonzalez-Cadavid N.F. Effect of muscle-derived stem cells on the restoration of corpora cavernosa smooth muscle and erectile function in the aged rat. BJU Int. 2008;101:1156–1164.

46. Abdel Aziz M.T., El-Haggar S., Mostafa T., Atta H., Fouad H., Mahfouz S., Rashed L., Sabry D., Senbel A., Ali G.A. Effect ofmesenchymal stemcell penile transplantation on erectile signaling of aged rats. Andrologia. 2010;42:187–192.

47. Gou X., He W.Y., Xiao M.Z., Qiu M., Wang M., Deng Y.Z., Liu C.D., Tang Z.B., Li J., Chen Y. Transplantation of endothelial progenitor cells transfected with VEGF165 to restore erectile function in diabetic rats. Asian J. Androl. 2011;13:332–338.

48. Qiu X., Lin H., Wang Y., Yu W., Chen Y., Wang R., Dai Y. Intracavernous transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells restores erectile function of streptozocin-induced diabetic rats. J. Sex. Med. 2011;8:427–436.

49. Qiu X., Sun C., Yu W., Lin H. Combined strategy of mesenchymal stem cell injection with vascular endothelial growth factor gene therapy for the treatment of diabetes-associated erectile dysfunction. J. Androl. 2012;33:37–44.

50. Sun C., Lin H., Yu W., Neurotrophic effect of bone marrow mesenchymal stem cells for erectile dysfunction in diabetic rats. Int. J. Androl. 2012;35:601–607.

51. Nishimatsu H., Suzuki E., Kumano S. Adrenomedullin mediates adipose tissue-derived stem cell-induced restoration of erectile function in diabetic rats. J. Sex. Med. 2012;9:482–493.

52. He Y., He W., Qin G., Luo J., Xiao M. Transplantation KCNMA1 modified bone marrow-mesenchymal stem cell therapy for diabetes mellitus-induced erectile dysfunction. Andrologia. 2013:479–486.

53. Liu G., Sun X., Bian J. Correction of diabetic erectile dysfunction with adipose derived stem cells modified with the vascular endothelial growth factor gene in a rodent diabetic model. PLoS ONE. 2013:8 с.

54. Ouyang B., Sun X., Han D. Human urine-derived stem cells alone or genetically-modified with FGF2 improve type 2 diabetic erectile dysfunction in a rat model. PLoS ONE. 2014;3:92825 e.

55. Ryu J.-K., Tumurbaatar M., Jin H.-R. Intracavernous delivery of freshly isolated stromal vascular fraction rescues erectile function by enhancing endothelial regeneration in the streptozotocin-induced diabetic mouse. J. Sex. Med. 2012;9:3051–3065.

56. Das N.D., Song K.-M. Xenogenic transplantation of human breast adiposederived stromal vascular fraction enhances recovery of erectile function in diabetic mice. Biol. Reprod. 2014:90.

57. Huang Y.-C., Ning H. The effect of intracavernous injection of adipose tissue-derived stem cells on hyperlipidemia-associated erectile dysfunction in a ratmodel. J. Sex.Med. 2010:7.

58. Ma L., Yang Y., Sikka S.C. Adipose tissue-derived stem cell-seeded small intestinal submucosa for tunica albuginea grafting and reconstruction. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012;109:2090–2095.

59. Castiglione F., Hedlund P., Van der Aa F. Intratunical injection of human adipose tissue- derived stem cells prevents fibrosis and is associated with improved erectile function in a rat model of Peyronie's disease. Eur. Urol. 2013;63:551–560.

60. Gokce A., Abd Elmageed Z.Y., Lasker G.F. Adipose tissue-derived stem cell therapy for prevention and treatment of erectile dysfunction in a rat model of Peyronie's disease. Andrology. 2014;2:244–251.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М. В. Епифанова – научный сотрудник НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова; e-mail: Epifanova_maya@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь