Перспективы профилактики рака, ассоциированного с вирусом папилломы человека

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.33-39

01.09.2019
26

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой обширную группу вирусов, часть которых обладает доказанной канцерогенной активностью. При персистенции в организме онкогенных типов ВПЧ они способны вызывать различные заболевания, самыми опасными из которых являются злокачественные заболевания аногенитальной области. При отсутствии специфического лечения ВПЧ единственным эффективным методом предотвращения рака шейки матки (РШМ) и других опасных ВПЧ-ассоциированных заболеваний является профилактика инфицирования ВПЧ. В настоящее время в мире для этой цели зарегистрированы и активно применяются три вакцины от ВПЧ: двухвалентная, четырехвалентная и девятивалентная. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), изучающих эффективность вакцин в предотвращении VIN, VaIn 2/3, CIN 2/3, AIS и РШМ, была продемонстрирована крайне высокая эффективность (до 100%) и безопасность вакцин. Вакцины от ВПЧ включены в Национальную программу вакцинации 91 страны; так, в течение 10 лет в Австралии встречаемость CIN 2+ уменьшилась более чем в 2 раза, заболеваемость аногенитальными кондиломами снизилась более чем на 90%.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем. ВПЧ представляет собой обширную группу вирусов (более 100 типов или штаммов), часть которых обладает доказанной канцерогенной активностью. При персистенции в организме данных типов ВПЧ они способны вызывать различные заболевания, самыми опасными из которых являются злокачественные заболевания аногенитальной области: рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, ануса. ВПЧ классифицируется по способности штаммов вызывать неопластические процессы и по клиническим проявлениям. Так, помимо широко известной классификации ВПЧ на вирусы низкого (3, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 61, 72, 73), среднего (30, 35, 45, 52, 53, 56, 58) и высокого (16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64, 68, 70) онкогенного риска, в мире в настоящее время применяется классификация Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer), выделяющая несколько групп: «канцерогенные» (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), «вероятно, канцерогенные» (68) и «возможно, канцерогенные» (26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97) [1]. Типы ВПЧ пронумерованы в порядке идентификации [2]. В метаанализе Castellsague X. et al [3], в который были включены более 155 000 женщин из 36 стран, выявили 8 самых распространенных типов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 и 58. При этом ВПЧ 16 типа являлся самым распространенным типом во всех странах (в США встречался в 3–4% нормальных цитологий, в Европе – в 2%), ВПЧ 18 типа занимает второе место (1% в США, 0,8% в Европе).

ВПЧ способен передаваться несколькими путями: контактным (путем контакта «пораженная слизистая–слизистая», «слизистая–кожа»), половым, бытовым и вертикальным, т.е. от матери к ребенку во время родов. Половой путь передачи является основным, при анальных половых контактах риск заражения выше, но нельзя забывать, что инфицирование возможно без сексуального контакта. Существует также и профессиональное инфицирование медицинских работников при вдыхании аэрозоля при лазерной деструкции. Бытовой тип передачи присущ для некоторых типов ВПЧ; так, например, типы ВПЧ 1, 2, 4, 27 и 57 могут несколько часов сохраняться на влажных поверхностях. В большинстве случаев, даже после инфицирования ВПЧ, отмечается спонтанная элиминация вируса в течение 12–16 месяцев.

В настоящее время среди ряда исследователей [4–6] существует мнение, что для развития папилломавирусной инфекции (ПВИ) вирусу необходимо внедриться не просто в базальный слой эпителия кожи или слизистой оболочки, а в плюрипотентную стволовую клетку. Как правило, ПВИ протекает годами, в то же время постоянно происходит обновление эпителия путем пролиферации стволовых и им подобных клеток в базальном слое. Они продуцируют клетки со способностью к делению и ограниченной пролиферацией, которые постепенно перемещаются к поверхности эпителия. Продолжительность данного процесса гораздо короче жизненного цикла ВПЧ [7]. Основываясь на этом, ученые пришли к выводу, что ВПЧ внедряется в базальные клетки со свойствами стволовых клеток или, в случае с ВПЧ высокого онкогенного риска, такие свойства прививаются другим клеткам, в которые он внедряется [4]. Данный вывод подтверждается экспериментальными исследованиями на животных [8], где было доказано, что ВПЧ CRPV (кроличий тип) в основном внедряется в волосяные фолликулы, где находятся эпителиальные стволовые клетки. Аналогичные исследования отсутствуют, поэтому данное мнение пока остается гипотезой, хоть и очень вероятной.

ВПЧ способен вызывать поражения эпителия слизистой генитального тракта, анального канала, верхних дыхательных путей и полости рта. При наличии микроскопических повреждений кожи и слизистой оболочки вирус проникает в клетки базального слоя эпителия. За прикрепление вируса к клеткам отвечает белок L1 (late – поздний»структурный белок вирусного капсида), а за освобождение ДНК и проникновение в ядро клетки – L2. Затем с помощью «ранних» (early) белков E1 и E2 происходит репликация ДНК вируса синхронно с репликацией ДНК пораженной клетки с последующим встраиванием вирусной ДНК в ДНК клетки; при этом белки E6 и E7 не только подавляют клеточные белки-онкосупрессоры p53 и pRb, но и повреждают ядерный белок митотического аппарата NuMa [9]. Данные эффекты E6 и E7 приводят к нарушению митохондриального пути апоптоза и процесса дифференцировки и адгезии клеток, т.е. к дисрегуляции клеточного цикла и прогрессии процесса.

В зависимости от того, какую часть эпителиального пласта составляют атипические клетки, выделяют следующие степени цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN): CIN 1 – менее ⅓ эпителиального пласта, CIN 2 – до ⅔, CIN 3 – тотальное поражение эпителиального пласта, в котором уже не дифференцируются слои, отмечается большое количество клеток с увеличенными или разрушенными ядрами, выявляются низкодифференцированные клетки, но прорастание в нижележащие ткани отсутствует. Хотя заболевание часто протекает бессимптомн...

Список литературы

  1. WHO. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. IARC Monographs, Volume 10(B). 2012.
  2. Fauquet C.M., Mayo M.A., Maniloff J., Desselberger U., Ball L.A., eds. Virus taxonomy: 8th ICTV report of the international committee on taxonomy. Elsevier, Academic Press; 2005. 1259 p.
  3. Castellsague X, de Sanjose S, Aguado K. et al. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer. HPV and cervical cancer in the 2007 report. Vaccine. 2007; 25(Suppl. 3): C1-230.
  4. Egawa K. Do human papillomaviruses target epidermal stem cells? Dermatology. 2003; 207(3): 251-4.
  5. Herfs M., Vargas S.O., Yamamoto Y., Howitt B.E., Nucci M.R., Hornick J.L. et al. A novel blueprint for “top down” differentiation defines the cervical squamocolumnar junction during development, reproductive life, and neoplasia. J. Pathol. 2013; 229(3): 460-8.
  6. Herfs M., Yamamoto Y., Laury A., Wang X., Nucci M.R., McLaughlin-Drubin M.E. et al. A discrete population of squamocolumnar junction cells implicated in the pathogenesis of cervical cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(26): 10516-21.
  7. Potten C.S. Cell replacement in epidermis (keratopoiesis) via discrete units of proliferation. Int. Rev. Cytol. 1981; 69: 271-318.
  8. Schmitt A., Rochat A., Zeltner R., Borenstein L., Barrandon Y., Wettstein F.O., Iftner T. The primary target cells of the high-risk cottontail rabbit papillomavirus colocalize with hair follicle stem cells. J. Virol. 1996; 70: 1912-22.
  9. Steben M., Tan Thompson M., Rodier C. Review of the impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: 10 years of clinical experience in Canada. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2018; 40(12): 1635-45.
  10. Мальцева Л.И., Ахметзянова А.В., Фаррахова Л.Н., Нигматуллина Н.А. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: возможности диагностики и лечения. Практическая медицина. 2012, 9: 52-5.
  11. Bruni L. et al. IARC/ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre. Human papillomavirus and related diseases in Russian Federation. Summary Report 10 December 2018. Availadle at: http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/RUS.pdf?t=1548009998402
  12. Грецова О.П., Костин А.А., Самсонов Ю.В., Петрова Г.В., Простов М.Ю., Простов Ю.И. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Исследования и практика в медицине. 2017; 4(3): 33-50.
  13. Greer C.E., Wheeler C.M., Ladner M.B., Beutner K., Coyne M.Y., Liang H. et al. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts. J. Clin. Microbiol. 1995; 33(8): 2058-63.
  14. Sturegard E., Johansson H., Ekstrom J., Hasson B.G., Johnsson A., Gustafsson E. et al. Human papillomavirus typing in reporting condyloma. Sex. Transm. Dis. 2013; 40(2): 123-9.
  15. Castellsague X., Cohet C., Puig-Tintore L.M., Acebes L.O., Salinas J., San Martin M. et al. Epidemiology and cost of treatment of genital warts in Spain. Eur. J. Public Health. 2009; 19(1): 106-10.
  16. Desai S., Wetten S., Woodhall S.C., Peters L., Hughes G., Soldan K. Genital warts and cost of care in England. Sex. Transm. Infect. 2011; 87(6): 464-8.
  17. Patel H., Wagner M., Singhal P., Kothari S. Systematic review of the incidence and prevalence of genital warts. BMC Infectious Diseases. 2013; 13: 39.
  18. HPV and Men - Fact Sheet Centers for Disease Control and Prevention (СDС), February 4, 2015.
  19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Human papillomavirus–associated cancers - United States, 2004-2008. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2012; 61: 258-61.
  20. Zhou J. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology. 1991; 185(1): 251-7.
  21. Kirnbauer R. Papillomavirus L. major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89(24): 12180-4.
  22. Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Merck Sharp & Dohme. July 2018. (Электронный ресурс). Available at: https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/immunization/human-papillomavirus-hpv-vaccine
  23. Еженедельный эпидемиологический бюллетень. 2014; 43: 89, 465-92. Вакцины против папилломавирусной инфекции человека: документ по позиции ВОЗ, октябрь 2014. (Электронный ресурс). Available at: https://www.who.int/immunization/policy/position_papers/PP_HPV_Russian_Oct2014.pdf
  24. FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include individuals 27 through 45 years old. U.S. Food & Drug Administration; 5 October 2018. (Электронный ресурс). Available at: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622715.htm
  25. Markowitz L.E., Dunne E.F., Saraiya M., Chesson H.W., Curtis C.R., Gee J. et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Human papillomavirus vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep. 2014;63(RR-05): 1-30.
  26. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI) “Updated Recommendations on Human Papillomavirus (HPV) vaccine and clarification of minimum intervals between doses in the HPV immunization schedule”. July 2016.
  27. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI) “Updated Recommendations on Human Papillomavirus (HPV) Vaccines: 9-valent HPV vaccine 2-dose immunization schedule and the use of HPV vaccines in immunocompromised population.May 2017.
  28. Schellenbacher C., Roden R.B., Kirnbauer R. Developments in L2-based human papillomavirus (HPV) vaccines. Virus Res. 2017; 231: 166-75.
  29. Center for Disease Control and Prevention. Recommended Immunizations for Children 7-18 Years Old, 2018. Janaury 17, 2018 CS289048-A. (Электронный ресурс). Available at: https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/teen/parent-version-schedule-7-18yrs.pdf
  30. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N. Engl. J. Med. 2007; 356(19): 1915-27.
  31. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., Perez G., Harper D.M., Leodolter S. et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N. Engl. J. Med. 2007; 356(19): 1928-43.
  32. Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., Perez G., Koutsky L.A. et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet. 2007; 369(9574): 1693-702.
  33. Lehtinen M., Ten-year follow-up of human papillomavirus vaccine efficacy against the most stringent cervical neoplasia end-point—registry-based follow-up of three cohorts from randomized trials. BMJ Open. 2017 Aug; 7(8): e015867.
  34. Patel C., Brotherton J.M., Pillsbury A., Jayasinghe S., Donovan B., Macartney K., Marshall H. The impact of 10 years of human papillomavirus (HPV) vaccination in Australia: what additional disease burden will a nonavalent vaccine prevent? Euro Surveill. 2018; 23(41).
  35. Korostil I., Ali H., Guy R., Donovan B., Law M.G., Regan D.G. Near elimination of genital warts in Australia predicted with extension of human papillomavirus vaccination to males. Sex. Transm. Dis. 2013; 40(11): 833-5.
  36. Белоцерковцева Л.Д., Майер Ю.И., Коваленко Л.В. Репродуктивное поведение подростков и опыт профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в ХМАО-Югре. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018; 17(1): 92-100.
  37. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., Джиджихия Л.К. Вакцинопрофилактика рака шейки матки и заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека: вопросы и ответы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017; 17(5): 23-8.
  38. Esquerré M., Bouillette-Marussig M., Goubier A., Momot M., Gonindard C., Keller H. et al. GTL001, a bivalent therapeutic vaccine against human papillomavirus 16 and 18, induces antigen-specific CD8+ T cell responses leading to tumor regression. PLoS One. 2017;12(3): e0174038.
  39. Зардиашвили М.Д., Франкевич В.Е., Назарова Н.М., Бугрова А.Е., Кононихин А.С., Бржозовский А.Г., Стародубцева Н.Л., Асатурова А.В., Сухих Г.Т. Характеристика изменений протеомного состава цервиковагинальной жидкости при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией. Акушерство и гинекология. 2017; 4: 88-94.

Поступила 02.02.2019

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Гусаков Кирилл Ильич, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (495) 438-1403; e-mail: kigusakov@gmail.com. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова»
Минздрава России. Тел.: +7 (495)438-1403; e-mail: grab2@yandex.ru Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, 4.
Прилепская Вера Николаевна, профессор, зам. директора ФГБУ ««Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова»
Минздрава России. Тел. 8(495)438-69-34, е-mail: vprilepskaya@mail.ru 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Стародубцева Наталия Леонидовна, к.б.н., заведующая лабораторией протеомики репродукции человека ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (916) 463-9867; e-mail: n_starodubtseva@oparina4.ru
117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Франкевич Владимир Евгеньевич, к.ф-м.н., руководитель отдела системной биологии в репродукции ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (495)438-0788 (2198) e-mail: v_frankevich@oparina4.ru 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Для цитирования: Гусаков К.И., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е. Перспективы профилактики рака, ассоциированного с вирусом папилломы человека.
Акушерство и гинекология. 2019;8:33-39.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.33-39

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь