Перспективы совершенствования диагностики рака предстательной железы на основе анализа экспрессии гена РСА3

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.2.82-86

04.06.2019
29

ООО «ТестГен», Ульяновск, Россия

Рак предстательной железы занимает второе место по летальности среди онкологических заболеваний. Широкое внедрение в клиническую практику определения содержания простатического специфического антигена (PSА) привело к увеличению числа выполняемых биопсий простаты, а снижение порога возрастных норм PSA – к увеличению числа неоправданных биопсий. В связи с этим возникла необходимость в новых биомаркерах рака предстательной железы. РСА3 – некодирующая мРНК, которая экспрессируется исключительно клетками предстательной железы. В настоящее время существует уже 3 поколения тестовых систем диагностики, в основе которых лежит количественный анализ мРНК гена РСА3 в моче или ее клеточном осадке, которые различаются по типу исследуемого материала и по способу оценки количества мРНК PCA3. Клинические исследования с использованием разработанных тест-систем показали, что высокий уровень экспрессии PCA3 в моче пациента коррелирует с вероятностью обнаружения у него рака предстательной железы. Значения позитивной и негативной прогностических ценностей для теста на PCA3 выше, чем для ранее использованного теста на ПСА. Эти данные многократно подтверждены исследованиями, проведенными в разных клиниках. Таким образом, внедрение метода количественного определения PCA3 в клиническую практику может существенно повысить эффективность выявления рака предстательной железы и сократить количество ненужных биопсий.

По статистике, в последнее десятилетие на территории Европы и Северной Америки второе место по летальности среди онкологических заболеваний занимает рак предстательной железы (РПЖ). В России за тот же период заболеваемость выросла до 120,5% на 100 тыс. населения, при этом отмечено снижение среднего возраста первичного выявления заболевания [1]. Такая картина обусловлена не только естественным ростом заболевания, но и расширением перечня базовых методов диагностики. В данный момент к ним относятся пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение в сыворотке крови уровня простатического специфического антигена (PSA), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) с последующим выполнением биопсии предстательной железы (ПЖ) [2].

Некоторое время наиболее точным диагностическим критерием РПЖ считался уровень ПСА, хотя повышение уровня этого органоспецифического маркера может сигнализировать о разнообразных заболеваниях предстательной железы, причем не обязательно о раке, а также просто быть следствием ранее проведенных манипуляций. При выявлении повышенного уровня PSA, положительных результатах ПРИ и обнаружении гипоэхогенных зон в ткани ПЖ по данным ТРУЗИ применяется разработанная в 1989 г. К. Hodge мультифокальная биопсия ПЖ под ультразвуковым контролем из 6 точек (так называемая секстантная биопсия), имеющая лучшие показатели выявляемости рака [3]. При этом число ложноотрицательных биопсий варьируется от 31,5 до 45% [4–6], тогда как частота обнаружения рака, по данным G. Guichard et al. [7], при 21-, 18-, 12- и 6-точечной биопсии составляет 42,5, 41,5, 38,7 и 31,7% соответственно.

В настоящее время продолжается поиск наиболее информативных методов диагностики РПЖ и базовые методики исследования стали дополнять результатами изучения таких онкомаркеров, как proPSA (незрелая форма PSA, или предшественник), PSCA (антиген простатических стволовых клеток), PSP 94 (секретируемый белок предстательной железы 94), ECPA и ECPA-2 (ранние антигены РПЖ), uPA/uPAR (рецепторы активатора плазминогена урокиназы), GSTP1 (глутатион-S-трансфераза Р1), TMPRESS2:ERG (химерный белок, образующийся при хромосомной мутации со слиянием генов TMPRESS2 и ERG), РСА3 (prostate cancer antigene 3 – антиген рака ПЖ 3) [8, 9].

Одним из наиболее информативных методов ранней неинвазивной диагностики РПЖ в настоящее время считается определение PCA3.

В начале 1990-х гг. в медицинской практике стали активно применять метод определения PSA для диагностики РПЖ. Тогда же в лаборатории William B. Isaacs при использовании техники дифференциального дисплея для исследования ткани ПЖ человека молекулярный биолог из Голландии M. Bussemakers нашел новый ранее не занесенный ни в одну генетическую базу ген, который назвал DD3 (от англ. differential display clone 3), а позже он получил название PCA3 (от англ. prostate cancer antigen 3). Он был обнаружен в 53 из 56 образцов ткани РПЖ и отсутствовал в 18 нормальных образцах других тканей организма. Поскольку уровень экспрессии данного гена в раковых клетках ПЖ более чем в 60 раз превышал показатели в нормальных клетках, М. Bussemakers сделал вывод о пригодности DD3 для диагностики РПЖ [10, 11]. Последующие исследования показали, что новый ген является некодирующей РНК, которая может быть картирована в хромосоме 9q21-22. Транскрипционная единица PCA3 (см. рисунок) состоит из 4 экзонов (красные квадраты 1, 2с, 3 и 4) и 3 полиаденилирующих сайтов в экзоне 4 (оранжевые ячейки 4а, 4b и 4c). Также идентифицировали 2 новых экзона (2а и 2 b), 4 новых полиаденилирующих сайта (вертикальные линии в экзоне 4) и 4 новых транскрипционных стартовых сайта (экзон 1, розовая и светло-розовая ячейки; см. рисунок) [11].

Также известно, что PCA3 находится в 6-м интроне гена BMCC1, который участвует в нормализации пролиферации, а также в клеточной смерти и опухолевом изменении клеток ПЖ [12].

DD3 (PCA3) был впервые представлен в 1994 г. на Конгрессе Европейского сообщества урологической онкологии и эндокринологии в Берне (Швейцария). Дальнейшее изучение PCA3 проходило в лабораториях J. A. Schalken в Нидерландах [10].

PCA3 избыточно экспрессируется почти во...

Список литературы

1. Sidorenkov A.V., Govorov A.V., Pushkar’ D.YU., Pavlov K.A., SHkoporov A.N.,Hohlova E.V., Korchagina A.A., Grigor’ev M.EH., CHekhonin V.P. Russian PCA3 test system: first results. Ehksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2014;2:36–43. Russian (Сидоренков А.В., Говоров А.В., Пушкарь Д.Ю., Павлов К.А., Шкопоров А.Н., Хохлова Е.В., Корчагина А.А., Григорьев М.Э., Чехонин В.П. Российская тест-система РСА3: первые результаты. Экспериментальная и клиническая урология. 2014;2:36–43).

2. Babaian R.J., Mettlin C., Kane R., Murphy G.P., Lee F., Drago J.R., Chesley A.The relationship of prostate-specific antigen to digital rectal examination and transrectal ultrasonography: findings of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer. 1992;69(5):1195–1200.

3. Hodge K.K., McNeal J.E., Terris M.K., Stamey T.A., Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol. 1989;142:71–75.

4. Pavlov K.A., SHkoporov A.N., Hohlova E.V., Korchagina A.A., Sidorenkov A.V.,Grigor’ev M.EH., Pushkar’ D.YU., CHekhonin V.P. Development of a diagnostic test system for early non-invasive diagnosis of prostate cancer, based on the quantitative detection of PCA3 mRNA in urine sediment using RT-PCR in real time. VESTNIK RAMN. 2013;5:45–51. Russian (Павлов К.А., Шкопоров А.Н., Хохлова Е.В., Корчагина А.А., Сидоренков А.В., Григорьев М.Э., Пушкарь Д.Ю., Чехонин В.П. Разработка диагностической тест-системы для ранней неинвазивной диагностики рака простаты, основанной на количественной детекции мРНК гена PCA3 в осадке мочи методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени. ВЕСТНИК РАМН. 2013;5:45–51).

5. Hammerer P., Huland H. Systemic sextant biopsies in 651 patients referred for prostate evaluation. J Urol. 1994;151(1):99–102.

6. Svetec D., McCabe K, Peretsman S., Klein E., Levin H., Optenberg S., Thompson I. Prostate rebiopsy is a poor surrogate of treatment efficacy in localized prostate cancer. J Urol. 1998;159(5):1606–1608.

7. Guichard G., Larre S., Gallina A., Lazar A., Faucon H., Chemama S., Allory Y.,Patard J.J., Vordos D., Hoznek A., Yiou R., Salomon L., Abbou C.C., de la Taille A. Extended 21-sample needle biopsy protocol for diagnosis of prostate cancer in 1000 consecutive patients. Eur Urol. 2007;52:430–435.

8. Sivkov A.V., Efremov G.D., Mihajlenko D.S., Grigor’eva M.V. Combination of PSA-3 and TMPRSS2 markers in the early diagnosis of prostate cancer (literature review). EHksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2014;3:20–26. Russian (Сивков А.В., Ефремов Г.Д., Михайленко Д.С.,Григорьева М.В. Комбинация маркеров ПСА-3 и TMPRSS2 в ранней диагностике рака предстательной железы (обзор литературы). Экспериментальная и клиническая урология. 2014;3:20–26).

9. Sidorenkov A.V., Pushkar’ D.YU. PCA3 – true tumor marker of prostate cancer (literature review). Onkourologiya. 2014;2:70–77. Russian (Сидоренков А.В., Пушкарь Д.Ю. РСА3 – истинный онкомаркер рака предстательной железы (обзор литературы). Онкоурология. 2014;2:70–77).

10. Peshkov M.N. PCA3 – a new marker for diagnosing non-transformation in the prostate gland. Medicinskij alfavit. Sovremennaya laboratoriya. 2014;1–2:21–23. Russian (Пешков М.Н. PСA3 – новый маркер диагностики неотрансформации в предстательной железе. Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2014;1–2:21–23).

11. Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W., Smit F.P., Karthaus H.F.,Schalken J.A., Debruyne F.M., Ru N., Isaacs W.B. DD3: a new prostatespecific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res. 1999;59(23):5975–5979.

12. Pavlov K.A., Korchagina A.A., Abdulina YU.A., Surenkov D.N., Zus’man L.A., Darenkov S.P., Grigor’ev M.E.H., CHekhonin V.P. PCA3 – a promising biomarker for prostate cancer. Vestnik Rossijskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2012;3:54–58. Russian (Павлов К.А., Корчагина А.А., Абдулина Ю.А., Суренков Д.Н., Зусьман Л.А., Даренков С.П., Григорьев М.Э., Чехонин В.П. РСА3 – перспективный биомаркер рака предстательной железы. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2012;3:54–58).

13. Pushkar’ D.YU., Govorov A.V. Prostate cancer markers. EHksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2011;2–3:19–21. Russian (Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В. Маркеры рака предстательной железы. Экспериментальная и клиническая урология. 2011;2–3:19–21).

14. de Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W., Hessels D., Kiemeney L.A.,Aalders T.W., Swinkels D.W., Schalken J.A. DD3 (PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. Cancer Res. 2002;62(9):2695–2698].

15. Marks L.S., Fradet Y. et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007;69:532–535.

16. Bradley L.A., Palomaki G.E., Gutman S. et al. Comparative effectiveness review: prostate cancer antigen 3 testing for the diagnosis and management of prostate cancer. J Urol 2013;190(2):389–98. Doi: 10.1016/j.juro.2013.02.005. PMID: 23545099.

17. Cui Y., Cao W., Li Q. et al. Evaluation of prostate cancer antigen 3 for detecting prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2016;6:25776. Doi: 10.1038/srep25776. PMID: 27161545.

18. Ramos C.G., Valdevenito R., Vergara I.et al. PCA3 sensitivity and specificity for prostate cancer detection in patients with abnormal PSA and/or suspicious digital rectal examination. First Latin American experience. Urol Oncol. 2013;31(8):1522–1526.

19. Deras I.L., Aubin S.M., Blase A., Day J.R., Koo S., Partin A.W., Ellis W.J., Marks L.S., Fradet Y., Rittenhouse H., Groskopf J. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol 2008 Apr;179(4):1587–1592.

20. Hessels D. Klein Gunnewiek J.M., van Oort I et al. DD3 (PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol. 2003;44(1):8–15.

21. Nakanishi H., Groskopf J., Fritsche H.A., Bhadkamkar V., Blase A., Kumar S.V.,Davis J.W., Troncoso P., Rittenhouse H., Babaian R.J. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance. J Urol 2008;179(5):1804–1809.

22. Fradet Y., Saad F., Aprikian A., Dessureault J., Elhilali M., Trudel C., Masse B.,Piche L., Chypre C. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer. Urology. 2004;64(2):311–315.

23. Tinzl M., Marberger M., Horvath S., Chypre C. DD3 PCA3 RNA analysis in urine--a new perspective for detecting prostate cancer. Eur Urol. 2004;46(2):182–186.

24. Vlaeminck-Guillem V., Bandel M., Cottancin M. et al. Chronic prostatitis does not influence urinary PCA3 score. Prostate 2012;72(5):549–554.

25. Toropovskiy A.N., Nikitin A.G., Gordiev M.G., Viktorov D.A., Muhamethanova L.M., Pavlova O.N. Performance characteristics of the Prosta-test assay for in vitro measurement of the PCA3 mRNA levels using a two-stage RT-QPCR in patients with prostate cancer. Vestnik medicinskogo instituta «REAVIZ». 2018;1:126–136. Russian (Тороповский А.Н., Никитин А.Г., Гордиев М.Г., Викторов Д.А., Мухаметханова Л.М., Павлова О.Н. Результаты испытания набора реагентов для выявления мРНК гена PCA3 и определения уровня его экспрессии методом двустадийной ОТ-ПЦР-РВ (ПРОСТА-ТЕСТ) для диагностики рака предстательной железы in vitro в клинической практике. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». 2018;1:126–136).

26. Hessels D., Schalken J.A. The use of PCA3 in the diagnosis of prostate cancer. Nat Rev Urol 2009;6(5):255–261.

27. Durand X., Moutereau S., Xylinas E., de la Taille A. Progensa™ PCA3 test for prostate cancer. Expert Rev Mol Diagn. 2011;11(2):137–144.

28. Wang T., Qu X., Jiang J. et al. Diagnostic significance of urinary long non-coding PCA3 RNA in prostate cancer. Oncotarget. 2017.

29. Hendriks R. J., Dijkstra S., Jannink S. A. et al. Comparative analysis of prostate cancer specific biomarkers PCA3 and ERG in whole urine, urinary sediments and exosomes. Clin Chem Lab Med. 2016;54(3):483–492.

30. Quek S.I., Wong O.M., Chen A. et al. Processing of voided urine for prostate cancer RNA biomarker analysis. Prostate. 2015;75(16):1886–1895.

31. Shappell S.B. Clinical utility of prostate carcinoma molecular diagnostic tests. Rev Urol. 2008 Winter; 10(1):44–69.

32. Tomlins S.A., Bjartell A., Chinnaiyan A.M., Jenster G., Nam R.K., Rubin M.A.,Schalken J.A. ETS gene fusions in prostate cancer: from discovery to daily clinical practice. Eur Urol. 2009;56(2):275–286.

33. Petrovics G., Liu A., Shaheduzzaman S. et al. Frequent overexpression of ETS-related gene-1

34. Clark J., Merson S., Jhavar S., et. al. Diversity of TMPRSS2-ERG fusion transcripts in the human prostate. Oncogene. 2007;26:2667–2673.

35. Van Leenders G.J., Boormans J.L., Vissers C.J. et al. Antibody EPR3864 is specific for ERG genomic fusions in prostate cancer: implications for pathological practice. Mod Pathol. 2011;24(8):1128–1138.

36. Leyten G.H., Hessels D., Jannink S.A. et al. Prospective multicentre evaluation of PCA3 and TMPRSS2-ERG gene fusions as diagnostic and prognostic urinary biomarkers for prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(3):534–542.

37. Apolihin O.I., Sivkov A.V., Efremov G.D., i soavt. PCA3 and TMPRSS2-ERG in the diagnosis of prostate cancer: the first experience of using a combination of markers in Russia. EHksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2015;2:30–36. Russian (Аполихин О.И., Сивков А.В., Ефремов Г.Д., и соавт. PCA3 и TMPRSS2-ERG в диагностике рака предстательной железы: первый опыт применения комбинации маркеров в России. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;2:30–36).

38. Hessels D., Smit F.P., Verhaegh G.W., et al. Detection of TMPRSS2-ERG fusion transcripts and prostate cancer antigen 3 in urinary sediments may improve diagnosis of prostate cancer. Clinical Cancer Res. 2007; 13:5103–5108.

39. Lin D.W., Newcomb L.F., Brown E.C. et al. Urinary TMPRSS2:ERG and PCA3 in an active surveillance cohort: results from a baseline analysis in the canary prostate active surveillance study. Clin Cancer Res. 2013;19:2442–2450.

40. Robert G., Jannink S., Smit F. et al. Rational basis for the combination of PCA3 and TMPRSS2:ERG gene fusion for prostate cancer diagnosis. Prostate. 2013;73(2):113–120.

41. Arlen P.M., Bianco F., Dahut W.L. et al. Prostate Specific Antigen Working Groupguidelines on prostate specific antigendoubling time. J Urol. 2008;179(6):2181–2185.

42. Hessels D., van Gils M.P., van Hooij O. et al. Predictive value of PCA3 in urinary sediments in determining clinico-pathological characteristics of prostate cancer. Prostate. 2010.; 70(1):10–16.

43. Roobol M.J. Prostate cancer biomarkers to improve risk stratification: is our knowledge of prostate cancer sufficient to spare prostate biopsies safely. Eur Urol. 2011;60:223. Doi: 10.1016/j.eururo.2011.04.006.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: О. Н. Павлова – д.б.н., доцент, научный сотрудник ООО «ТестГен», Ульяновск, Россия; e-mail: casiopeya13@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь