Первичный склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника: современные представления

15.10.2018
Просмотров: 372

Кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое аутоиммунное холестатическое заболевание печени, характеризующееся прогрессирующим течением, приводящим к развитию цирроза печени. Особенностью данного заболевания является тесная взаимосвязь с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенным колитом и болезнью Крона). ПСХ и воспалительные заболевания кишечника представляют собой сложные патологические состояния, этиопатогенез которых, ассоциированный с генетической предрасположенностью, иммунными механизмами, измененной кишечной микробиотой и, вероятно, имеющий общность механизмов, не полностью понятен. Для сочетания ПСХ и воспалительных заболеваний кишечника характерен определенный фенотип, отличающийся при изолированном течении этих нозологий. Данная работа выполнена c целью обзора современных научных данных об эпидемиологии, демографии, этиопатогенетических механизмах, особенностях клинической картины, взаимного влияния ассоциированных заболеваний, диагностики и лечения пациентов с ПСХ, сочетающимся с воспалительными заболеваниями кишечника.

Введение

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков, развитием облитерации желчных протоков и формированием мультифокальных билиарных стриктур. Различают ПСХ крупных и ПСХ мелких желчных протоков.

ПСХ был впервые описан Хоффманом (C. Hoffman) в 1867 г.

В настоящее время диагностика ПСХ представляет определенные трудности, т.к. примерно у 40–50% пациентов течение этого заболевания проходит бессимптомно. Неспецифические симптомы, такие как усталость, лихорадка, желтуха, зуд и неопределенный абдоминальный дискомфорт, являются наиболее часто описываемыми симптомами на момент установления диагноза. Для ПСХ характерно прогрессирующее течение, приводящее к развитию цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [1, 2]. Частота выявления ПСХ в мире сильно варьируется, но прогрессивно увеличивается в последние годы, что подтверждается результатами исследований в разных странах мира.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), также представляют собой сложные, неконтролируемые и многофакторные заболевания с хроническим, рецидивирующим или прогрессирующим течением. Частота выявления данных заболеваний в разных странах мира также прогрессивно увеличивается. И ПСХ, и ВЗК считаются сложным патологическим состоянием. Патогенез этих заболеваний продолжает оставаться неизвестным, несмотря на высокий уровень фундаментальных и прикладных исследований, на обширность этих исследований. В последние годы интерес ученых привлекает тесная выявляемая взаимосвязь между ПСХ и ВЗК, их частое сочетание. Полагают, что при комбинации ВЗК с ПСХ имеет место общность нарушений регуляции ключевых генетических, иммунных и микробиомных компонентов по оси «кишечник–печень».

Термин «фенотип ПСХ–ВЗК», широко используемый в настоящее время, означает определенную клиническую форму ВЗК. Это связано с тем, что в процессе изучения ВЗК и ПСХ в последние годы было выявлено, что у пациентов с ВЗК в сочетании с ПСХ имеются отличия в клиническом течении заболевания. С учетом определенных отличий в естественном течении ВЗК при комбинации с ПСХ, возможной общности некоторых звеньев патогенеза и высокой частоты коморбидности двух данных патологических состояний было сформировано уникальное положение, согласно которому выявление ПСХ при ВЗК соответствует определенному фенотипу ВЗК. Было установлено, что данный фенотип имеет свои патогенетические и клинические отличия от «чистых» форм БК или ЯК. Но если в лечении «чистого» фенотипа ВЗК достигнут определенный прогресс благодаря применению генно-инженерных биологических препаратов, используемое лечение для фенотипа ПСХ–БК или фенотипа ПСХ–ЯК на сегодняшний день не всегда успешно и трансплантация печени также может оставаться единственным эффективным вариантом лечения ПСХ.

Целью настоящей работы стал обзор научных знаний и результатов исследований, полученных в последние годы в мире при изучении комбинации двух заболеваний – ПСХ и ВЗК.

Эпидемиология и демография

Распространенность ПСХ составляет около 8,5–13,6 случая на 100 тыс. населения, заболеваемость – 0,07–1,31 на 100 тыс. населения в год [3, 4]. Особенностью этого аутоиммунного холестатического заболевания печени является частое сочетание с ВЗК [1, 2, 4, 5]. Так, в западно-европейской и северо-американской популяциях у 60–80 % пациентов отмечается ассоциация ПСХ с ВЗК, причем чаще с ЯК – более чем в 75–80% случаев, оставшиеся 20–25% приходятся на долю БК или неклассифицируемого колита (около 5%) [2, 5–7]. В недавнем систематическом обзоре, в исследованиях которых использовались эндоскопические и гистологические методы диагностики ВЗК, продемонстрирована более высокая частота выявления ВЗК среди группы пациентов с ПСХ [6, 7]. У пациентов с ВЗК ПСХ обнаруживался гораздо реже: у 2–8% пациентов с ЯК и у 1–3% пациентов с БК [6, 7].

По результатам различных исследований, распространенность ВЗК среди пациентов с ПСХ варьируется от 24 до 99% [2, 4, 6–9]. Такой большой разброс результатов может объясняться разнообразными факторами. Так, например, географические различия могут способствовать большому диапазону данных. В некоторых азиатских исследованиях сообщается о более низкой распространенности ВЗК среди пациентов с ПСХ по сравнению с европейскими и американскими популяциями [8, 9]. Однако в ряде этих исследований диагноз ВЗК был установлен или исключен только на основании данных медицинских регистров и историй болезни, без оценки результатов эндоскопических и гистологических исследований [8, 9]. В одном из японских исследований, в котором диагноз ВЗК устанавливался на основании эндоскопических и гистологических критериев, заболеваемость ВЗК среди пациентов с ПСХ достигала 68,9%, что сравнимо с европейскими данными [10].

В связи с вышесказанным важным при оценке заболеваемости ВЗК среди пациентов с ПСХ является обеспечение использования стандартизированных методов и критериев эндоскопической и гистологической оценки, поскольку для ассоциации ПСХ–ВЗК типичен длительный латентный период, легкое или даже бессимптомное течение ВЗК.

Несмотря на возможную общность патогенетических механизмов, эти два заболевания могут возникать в разное время. По данным большинства исследований, диагноз ВЗК устанавливается раньше диагноза ПСХ [6, 7, 11–13]. ПСХ может быть диагностирован через много лет после колоэктомии, но и, наоборот, ВЗК может быть выявлен у пациента спустя годы после первоначального диагноза ПСХ или даже после трансплантации печени [6, 7, 11].

Демография пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК сходна с демографическими особенностями пациентов с ПСХ. Однако среди пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК имеется тенденция к возникновению ПСХ в более раннем возрасте – 33,6±17,2 года по сравнению с изолированно протекающим «чистым» фенотипом ПСХ, где возраст пациентов составляет 58,9±18,2 года [6, 7, 10]. Возраст клинического начала ВЗК у пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК остается спорным. В некоторых исследованиях указывается, что средний возраст для диагностики ВЗК выше среди пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК по сравнению с изолированным фенотипом ВЗК [6, 7, 14]. Однако в одной из работ показано, что у пациентов с фенотипом ПСХ–ЯК последний диагностировался в значительно более раннем возрасте, чем в группе пациентов с отдельно протекающим ЯК (средний возраст – 24,5 и 33,8 года соответственно) [15]. Считается, что заболеваемость ПСХ в комбинации с ВЗК выше у мужчин и у пациентов молодого и среднего возраста. Тем не менее распределение по полу выглядит более сбалансированным, если ко всем пациентам с ВЗК применяется МРТ-холангиографический скрининг независимо от наличия симптоматики или биохимических показателей крови [6, 7, 16, 17].

Особенности патогенеза ПСХ, ассоциированного с ВЗК

Существует несколько гипотез, связывающих патогенез ПСХ и ВЗК. Одна из них – гипотеза генетической предрасположенности. Однако в последнее время появляется все больше доказательств того, что генетически ПСХ отличается от ЯК и БК. Крупномасштабные исследования генома выявили около 200 независимых локусов, связанных с ВЗК, и 16 локусов, ассоциированных с ПСХ [18–20]. Один из самых последних генетических анализов показал ограниченное совпадение между локусами ПСХ и ВЗК [21]. Половина локусов, ассоциированных с ПСХ, не смогла продемонстрировать убедительную связь с ВЗК, что может говорить в пользу перекрывающихся, но различных генетических механизмов [21]. Вероятно, генетическая предрасположенность к аутоиммунному повреждению желчных протоков, реализующаяся посредством токсических или инфекционных агентов, проникающих сквозь поврежденную кишечную стенку, потенциально является одним из основных механизмов, ведущим к ПСХ у пациентов с ВЗК.

Другие предположения, свидетельствующие в пользу взаимосвязи ПСХ и ВЗК, включают гипотезу хоминга кишечных лимфоцитов и гипотезу «протекающей кишки». Согласно первой гипотезе, активированные лимфоциты из воспаленной, обладающей повышенной проницаемостью кишки, могут проникать в энтерогепатическую циркуляцию и персистировать как клетки памяти, способствуя развитию воспалительных изменений в печени [22, 23]. Т-клетки, активированные в кишечнике во время обострения ВЗК, могут дифференцироваться в эффекторные клетки, обладающие способностью связываться с печеночным и кишечным эпителием. Активация и экспансия этих клеток памяти в печени могут в конечном итоге приводить к индукции в ней MAdCAM-1 и CCL25, способствуя рекрутированию CCR9+α4β7+Т-клеток слизистой и активации воспаления [24]. Развитие ПСХ после колоэктомии у пациентов с ВЗК или развитие ВЗК после трансплантации печени по поводу ПСХ побудили некоторых исследователей предположить, что аберрантное самонаведение лимфоцитов между кишечником и печенью может быть связано с патогенезом фенотипа ПСХ–ВЗК [23]. Гипотеза «протекающей кишки» говорит о взаимосвязи прогрессирующего печеночного и билиарного повреждений и повышенной кишечной проницаемости с транслокацией бактериальных метаболитов из кишечника [25]. Так называемая ось «кишка–печень» может играть важную роль в патогенезе заболеваний печени и кишечника [26, 27]. Для ВЗК характерно нарушение кишечного микробиома, отличающееся более низким биологическим разнообразием и снижением уровня представителей Firmicutes spp. [28]. У ПСХ–ВЗК-пациентов также имеются нарушения кишечной микробиоты, но, по-видимому, отличные от пациентов с изолированным ВЗК. Современные данные несколько противоречивы, но свидетельствуют о заметном увеличении у этой когорты пациентов бактерий родов Veillonella spp., Escherichia spp. и Megasphaera spp. [29, 30], в то время как количество представителей родов Prevotella spp., Roseburia spp. и Bacteroides spp., напротив, существенно снижено [29]. Такой дисбиоз может быть связан с нарушением регуляции иммунитета слизистой оболочки путем модуляции кишечной проницаемости и нарушения хоминга специфичных к кишечнику лимфоцитов [29]. Недавно доказательства этиологической роли изменений микробиома кишечника при ПСХ были продемонстрированы в исследованиях Tabibian et al. (2016) на животных моделях (мыши). Оценивалась роль комменсальной микробиоты в патогенезе билиарного повреждения. У стерильных мышей наблюдался неблагоприятный фенотип ПСХ с более тяжелыми биохимическими и гистологическими проявлениями и ускоренным старением холангиоцитов [31]. Кроме того, авторы обнаружили, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая представляет собой метаболит нормальной микробиоты кишечника, обладает эффектом, замедляющим старение холангиоцитов в модели in vitro [31]. Эти данные демонстрируют защитную роль комменсальной микробиоты и ее метаболитов против билиарных повреждений и указывают на возможные новые цели для терапевтических вмешательств при ПСХ.

Взаимодействие между микробиотой и метаболизмом желчных кислот также может играть важную роль в фенотипе ПСХ–ВЗК. Недавние данные подтверждают наличие нарушенного метаболизма желчных кислот у пациентов с ВЗК как результат нарушения ферментативной активности микробиоты [28]. Одним из факторов, отличающих фенотип ПСХ–ВЗК от изолированного ВЗК, может быть изменение концентрации и/или состава кишечных желчных кислот, воздействующих на микробиоту кишечника и метаболизм желчных кислот в стуле. Недавнее исследование показало значимое снижение пула желчных кислот у больных с фенотипом ПСХ–ВЗК по сравнению с пациентами только с ВЗК [32]. Микробиота ПСХ–ВЗК-пациентов отличалась повышенным уровнем представителей родов Ruminococcus и Fusobacterium (связан с колоректальным раком). На уровне операционных таксономических единиц (ОТЕ) наибольшая разница наблюдалась в соотношении филумов Firmicutes spp. и Bacteroides spp. Наиболее значимые различия между группами ПСХ–ВЗК и только ВЗК были выявлены на уровне рода Blautia, все 16 ОТЕ которого были снижены, а также рода Ruminococcus. и семейства Ruminococcaceae spp., ОТЕ которых, напротив, были повышены при наличии ПСХ. У ПСХ–ВЗК-пациентов 12% всех ОТЕ сильно коррелировали с желчными кислотами в стуле по сравнению с всего лишь 0,4% у больных ВЗК без ПСХ. Наибольшая корреляция с желчными кислотами в группе ПСХ–ВЗК наблюдалась у представителей семейства Clostridia spp. и Firmicute spp. Роды Lachnospira и Veillonella (оба – Firmicutes), уровень которых был значимо уменьшен у пациентов с ПСХ–ВЗК, сильно коррелировали с различными желчными кислотами [32].

Получается, что специфические изменения микробиоты кишечника у пациентов с ПСХ–ВЗК могут значимо влиять на метаболизм желчных кислот и, наоборот, нарушенный метаболизм желчных кислот при ПСХ может специфически модулировать микробиоту в направлении проканцерогенных изменений ее профиля. Результатом подобных процессов, с нашей точки зрения, может быть формирование порочного круга воспаления в системе (оси) «кишечник–печень» и связанного с воспалением канцерогенеза.

Таким образом, в настоящее время многофакторный патогенез фенотипа ПСХ–ВЗК, ассоциированный с генетической предрасположенностью, иммунными механизмами, измененной кишечной микробиотой и нарушенным метаболизмом желчных кислот, не полностью понятен и требует дальнейшего изучения.

Особенности ВЗК и ПСХ при фенотипе ПСХ–ВЗК

Фенотип ВЗК у данной группы пациентов отличается от такового, изолированно протекающего ВЗК [1, 33–36]. Для ассоциации ПСХ–ВЗК типичы длительный латентный период, легкое или даже бессимптомное течение ВЗК, меньшая потребность в иммуносупрессорах и в госпитализациях [1, 2, 5, 6, 33, 34]. Для пациентов с ПСХ и ЯК наиболее характерно тотальное поражение толстой кишки (в 35–95% случаев), однако, несмотря на распространенность процесса, воспаление обычно легкое, максимально выражено в правых отделах и уменьшается в дистальном направлении, причем, у части пациентов может выявляться только гистологически, достаточно часто диагностируется правостороннее поражение [1, 5, 7, 33–35]. Поражение прямой кишки возникает реже и менее выраженно, чем при ЯК без ПСХ, изолированный проктит встречается очень редко – у 1–5,5% больных, тогда как при изолированном ЯК – у 5–38% [6, 7, 34].

У ПСХ–ЯК-пациентов чаще развивается ретроградный илеит – у 5–42,9% по сравнению с 2,5–24% с ЯК без ПСХ [7, 33, 34, 37, 38]. При ассоциации ПСХ и БК наиболее часто поражается толстая кишка – в 37–82% случаев, реже развивается илеоколит – у 22–58% больных, изолированное поражение тонкой кишки не характерно для этой группы пациентов и встречается крайне редко – в 2–5% случаев [7, 33, 34, 39]. У пациентов с ПСХ и БК реже, чем при изолированной БК, встречаются стриктурирующая и пенетрирующая формы, перианальное поражение [2, 7, 33, 34, 39]. После наложения илеоанального анастомоза у этой группы пациентов отмечается более высокий риск развития паучита [1, 2, 7, 33, 34, 39]. У ПСХ–ВЗК-пациентов, перенесших проктоколоэктомию с илеостомией, наличие портальной гипертензии ассоциировано с повышенным риском стомальных и перистомальных варикозов [1, 2, 7, 33–35].

В то время как ПСХ часто ассоциируется с характерным фенотипом ВЗК, особенности фенотипа ПСХ при сочетании этих заболеваний менее четко определены. Однако есть некоторые особенности ПСХ у ПСХ–ВЗК-пациентов. Описывается, что у пациентов с ПСХ и ВЗК комбинированное внутрипеченочное и внепеченочное поражение желчных путей встречается чаще (у 81,5%) по сравнению с изолированным ПСХ (у 46,2%) [6, 40]. Долгосрочные прогнозы при ПСХ (потребность в трансплантации печени, развитие цирроза, смертность) также, по-видимому, не связаны с наличием или тяжестью ВЗК [40, 41].

Кроме того, есть некоторые данные, указывающие на существование обратной связи между тяжестью ПСХ и активностью ВЗК. В своем исследовании Marelli et al. (2011) оценивали 96 пациентов с ПСХ и ВЗК, 52% из которых нуждались в трансплантации печени в связи с ухудшением течения ПСХ, и сравнивали их с группой больных ПСХ–ВЗК, не нуждавшихся в трансплантации. Группа пациентов, которым требовалась трансплантация печени, чаще имели бессимптомное или малосимптомное течение ЯК, меньшее количество рецидивов, им требовалось назначение меньшего количества стероидов и иммунодепрессантов. Напротив, в группе, в которой пациенты не нуждались в трансплантации, была выше потребность в хирургических вмешательствах по поводу ВЗК и более высокая частота колоректальной неоплазии [42]. Эти данные свидетельствуют о том, что тяжесть ПСХ может оказывать «протективное» воздействие на активность ЯК.

ПСХ–ВЗК-пациенты имеют гораздо более высокий риск развития дисплазии и колоректального рака, которые чаще (в 28,6–100% случаев) локализуются в правых отделах толстой кишки [6, 7, 33–35, 43]. Такая локализация менее характерна для изолированного ВЗК. Причина этого не ясна, однако активно обсуждается роль в канцерогенезе токсичных желчных кислот, особенно вторичных, таких как дезоксихолевая кислота [7, 27, 28, 33, 43] Процент пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК, у которых развились дисплазия и колоректальный рак, по данным отдельных исследований, значительно варьируется – от 1,3 до 66,7 [7, 44, 45]. Среди пациентов с ВЗК этот процент составляет от 0,7 до 30,1% [7, 46]. Временной интервал от момента постановки диагноза ВЗК и развития колоректального рака составляет от 12,2 до 20 лет у ПСХ–ВЗК-пациентов и от 17,5 до 44,4 – у пациентов с ВЗК без ПСХ [7, 47].

В недавнем большом ретроспективном обзоре пациентов с ПСХ и ВЗК длительная продолжительность ВЗК была связана с повышенным риском (33%) холангиокарциномы у пациентов с ПСХ [6, 7]. Кроме того, в подгруппе пациентов ПСХ–ВЗК, требующих колэктомии, пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство вследствие неоплазии толстой кишки или дисплазии, также имели значительно более высокий риск холангиокарциномы [6, 7]. Неясно, является ли повышенный риск развития рака вторичным по отношению к эффекту иммуносупрессии или к тяжести воспаления кишечника? Тем не менее в одном из исследований не было получено данных о зависимости распространенности злокачественных осложнений от наличия или отсутствия ВЗК [6].

Резюмируя, можно сказать, что пациенты с ПСХ и ВЗК имеют определенный фенотип ВЗК, фенотип ПСХ определен менее четко. В целом когорта ПСХ–ВЗК-пациентов отличается повышенным риском развития колоректального рака и колоректальных дисплазий по сравнению с пациентами с ВЗК. Более того, ВЗК также могут быть связаны с повышенным риском холангиокарциномы у пациентов с ПСХ.

Течение ВЗК после трансплантации печени у пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК

После трансплантации печени обострение ВЗК возникает у 8,6–51,5% пациентов [7, 48]. У 1,3–31,3% больных отмечается дебют ВЗК в течение 10 лет после трансплантации печени [6, 7, 49, 50]. Однако данные относительно течения ВЗК у пациентов после трансплантации печени несколько противоречивы. В ряде ретроспективных исследований, сравнивавших активность ВЗК до и после трансплантации печени, выявлено, что после трансплантации эндоскопическая активность ВЗК и частота рецидивов становились выше [50, 51]. На основании этих данных высказывалось предположение, будто пораженная ПСХ печень каким-то образом контролирует воспаление в кишечнике. Однако ряд факторов может влиять на повышение активности ВЗК после трансплантации печени: новый баланс в иммунной системе, благоприятствующий иммунной атаке на слизистую оболочку толстой кишки; обострение ВЗК во время трансплантации; прекращение применения 5-аминосалицилатов; редкое использование азатиоприна и использование такролимуса [51, 52]. Haagsma et al. (2006) предположили, что у пациентов, получающих такролимус, было выраженное подавление Т-клетками продукции IL-2, которое приводило к неспособности активировать регуляторный ответ [51]. Однако последующие исследования не подтвердили этого предположения [50]. Хотя необходимы дополнительные исследования, в терапии ПСХ–ВЗК-пациентов после трансплантации печени циклоспорин и азатиоприн имеют преимущество по сравнению с такролимусом, поскольку при их применении отмечается более благоприятное течение ВЗК [53]. В этом контексте использование препаратов антител к ФНО-α у данной когорты пациентов также может быть эффективным и безопасным [6]. Колоэктомию тоже следует рассматривать как вариант лечения для ПСХ–ВЗК-пациентов с выраженным воспалением толстой кишки после трансплантации печени. Недавний систематический обзор показал частоту колоэктомий после трансплантации в пределах от 4 до 20% [53]. Однако ухудшение течения ВЗК после трансплантации печени было подтверждено не во всех исследованиях. Так, в работе Jorgensen et al. (2012) показано, что когорта пациентов, перенесших трансплантацию печени, имела более низкую клиническую и гистологическую активность ВЗК по сравнению с когортой, где трансплантация печени не выполнялась. Авторы предположили, что это может быть связано с внедрением иммунодепрессантов в трансплантированной группе, а именно с долгосрочной терапией преднизолоном, которая может быть предиктором менее тяжелого посттрансплантационного течения ВЗК [54].

Известно, что рецидив ПСХ в трансплантате возникает у 20–50% пациентов в течение 10 лет после трансплантации [32, 55]. Согласно большинству имеющихся данных, наличие сопутствующего ВЗК у пациентов с ПСХ не было идентифицировано как фактор риска для рецидива ПСХ, также не отмечено взаимосвязи между сроками рецидива и наличием ВЗК [48, 55]. Однако есть отдельные данные, говорящие о том, что у пациентов с ПСХ и ЯК рецидив ПСХ после трансплантации встречается чаще, чем при изолированном ПСХ [56].

Диагностика

В связи с частой ассоциацией ПСХ и ВЗК рекомендуются определенные схемы диагностики ВЗК для данной группы больных. Так, EASL (2009) рекомендует проводить колоноскопию с множественными биопсиями (забор не менее 2 биоптатов из каждого отдела кишки) всем пациентам с ПСХ, у которых нет предшествовавшего анамнеза ВЗК [35]. Согласно рекомендациям AASLD (2010), колоноскопия с множественными биопсиями показана пациентам с первые установленным диагнозом ПСХ без предыдущего анамнеза или симптомов ВЗК; если первая колоноскопия не подтверждает диагноз ВЗК, неясно, как часто должны проводиться повторные колоноскопии [34]. По рекомендациям ведущих международных ассоциаций EASL/ESGE (2017), скрининговая илеоколоноскопия с четырехквадратной биопсией из всех отделов толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки рекомендуется при постановке диагноза ПСХ [37]. ACG говорит о необходимости колоноскопии с множественными биопсиями всем пациентам при постановке диагноза ПСХ для выявления ВЗК независимо от наличия симптомов, также предлагается выполнять колоноскопию пациентам с ПСХ каждые 3–5 лет независимо от наличия симптомов ВЗК [33]. В отсутствие данных о ВЗК по результатам первичного обследования ряд консенсусов рекомендуют последующий контроль колоноскопии каждые 3–5 лет [33, 37]. Таким образом, пациентам, у которых нет в анамнезе указания на ВЗК или симптомов ВЗК, при постановке диагноза ПСХ рекомендуется проведение колоноскопии с множественными биопсиями. Если первая колоноскопия не подтверждает диагноз ВЗК, нет четких рекомендаций, как часто должны проводиться повторные колоноскопии. Согласно некоторым рекомендациям, колоноскопию с биопсиями нужно выполнять каждые 3–5 лет независимо от наличия симптомов ВЗК. Кроме того, ряд консенсусов в связи с более высоким риском развития дисплазии и колоректального рака среди когорты ПСХ–ВЗК рекомендуют пациентам этой группы проведение ежегодной хромоколоноскопии [33, 37].

Всем больным ВЗК с отклонениями биохимических печеночных показателей, особенно щелочной фосфатазы и ГГТП, рекомендуется проведение холангиографии. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) рекомендуется как метод первой линии при подозрении на ПСХ у данной группы пациентов [33, 35, 37, 56]. Эндоскопическая холангиопанкреатография (ЭРХПГ), долгое время считавшаяся «золотым» стандартом в диагностике ПСХ, служит инвазивным методом диагностики и ее использование сопряжено с высоким риском развития осложнений. Поэтому выполнение ЭРХПГ показано при одновременном выполнении лечебно-диагностических манипуляций или при неинформативности и наличии противопоказаний к МРХПГ [33, 37, 56]. В современных консенсусах и обзорах нет четких рекомендаций о частоте проведения МРХПГ больным ВЗК. Не обязательно проведение биопсии печени для подтверждения диагноза при наличии типичной картины ПСХ на холангиограммах [33, 35, 56]. Оно показано при нормальных холангиограммах и подозрении на ПСХ мелких протоков [33, 56].

Лечение

Трансплантация печени является наиболее эффективным методом лечения ПСХ [5, 33, 35, 56]. Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус и др.) и терапия генно-инженерными биологическими препаратами не доказала эффективности в лечении ПСХ [1, 7, 33, 35]. Во всем мире для лечения пациентов с ПСХ наиболее широко используется УДХК. Хотя ведущие ассоциации не предлагают использования УДХК в обыденной клинической практике при ПСХ, в их рекомендациях указано, что УДХК в дозе 15–20 мг/кг в сутки улучшает биохимические показатели больных ПСХ [33, 35, 56]. В ряде исследований отмечено, что пациенты, имевшие нормализацию биохимических показателей на фоне терапии УДХК, в дальнейшем имели лучший прогноз [33, 57]. ACG не рекомендует использования УДХК в дозе большей, чем 28 мг/кг в сутки [33]. Также мета-анализ 8 исследований по применению УДХК в отношении ПСХ–ВЗК-пациентов показал значительное снижение риска колоректального рака и дисплазии на фоне приема УДХК в дозе 8–15 мг/кг в сутки [58]. EASL (2009) и РГА (2015) говорят о возможности использования УДХК больными с высоким риском развития кишечных неоплазий [35, 56]. В современных рекомендациях и обзорах нет информации о возможном влиянии применения УДХК в отношении ПСХ–ВЗК-пациентов на течение ВЗК при его обострении.

Возможные терапевтические перспективы для пациентов с ПСХ–ВЗК связаны с применением нор-УДХК, обетихолевой кислоты, фибратов, ингибиторов апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот и с методами коррекции микробиоты кишечника [59].

Терапия ВЗК у ПСХ–ВЗК-пациентов проводится согласно современным рекомендациям и стандартам. Не получено данных о влиянии терапии ВЗК на течение ПСХ.

Заключение

У 60–80% пациентов с ПСХ отмечается ассоциация с ВЗК. Несмотря на то что, вероятно, существует общая предрасположенность к ПСХ и ВЗК, этиопатогенез этих взаимосвязанных состояний до сих пор не известен. На естественное течение данных заболеваний, по всей видимости, синергично влияют генетическая предрасположенность, иммунологические процессы и измененная микробиота кишечника.

В то время как ПСХ ассоциирован с определенным фенотипом ВЗК, фенотип ПСХ при ВЗК определен менее четко. В целом когорта ПСХ–ВЗК-пациентов отличается повышенным риском развития колоректального рака и колоректальных дисплазий по сравнению с пациентами с ВЗК. Более того, ВЗК также могут быть связаны с повышенным риском холангиокарциномы у пациентов с ПСХ. Факторы, способствующие увеличению риска колоректальной неоплазии у пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК, остаются неизвестными, однако не исключается связь канцерогенеза у данной категории больных со специфическими изменениями микробиоты кишечника и нарушенным метаболизмом желчных кислот.

Таким образом, ассоциация ПСХ–ВЗК представляет собой недостаточно изученную патологию с особенным фенотипом. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы понять механизмы, лежащие в основе перекреста двух этих заболеваний, что в свою очередь может помочь в поиске новых эффективных лечебных стратегий.

Список литературы

1. Hirschfield G.M., Karlsen T.H., Lindor K.D., et al. Primary sclerosing cholangitis. Lancet. 2013;382:1587–99. Doi:10. 1016/S0140-6736(13)60096-3.

2. Boonstra K., van Erpecum K.J., van Nieuwkerk K.M., et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:2270–76. Doi: 10.1002/ibd.22938.

3. Boberg K.M., Aadland E., Jahnsen J., et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol. 1998;33:99–103. Doi: 10.1080/00365529850166284.

4. Molodecky N.A., Kareemi H., Parab R., et al. Incidence of primary sclerosing cholangitis: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2011;53:1590–99. Doi: 10.1002/hep.24247.

5. Chapman R., Fevery J., Kalloo A., et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2010;51:660–78. Doi: 10.1002/hep.23294.

6. Rossi R.E., Conte D., Massironi S. Primary sclerosing cholangitis associated with inflammatory bowel disease: an update. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28:123–31. Doi: 10.5009/gnl16510.

7. de Vries A.B., Janse M., Blokzijl H. Distinctive inflammatory bowel disease phenotype in primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol. 2015;21.1956–71. Doi: 10.3748/wjg.v21.i6.1956.

8. Tanaka A., Takamori Y., Toda G., et al. Outcome and prognostic factors of 391 Japanese patients with primary sclerosing cholangitis. Liver Int. 2008;28:983–89. Doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01726.x.

9. Shorbagi A., Bayraktar Y. Primary sclerosing cholangitis: what is the difference between east and west? World J Gastroenterol. 2008;14:3974–81. Doi: 10.3748/wjg.14.3974.

10. Sano H., Nakazawa T., Ando T., et al. Clinical characteristics of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2011;18.154–61. Doi: 10.1007/s00534-010-0319-8.

11. Schaeffer D.F., Win L.L., Hafezi-Bakhtiari S., et al. The phenotypic expression of inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis differs in the distribution of colitis. Dig Dis Sci. 2013;58:2608–14.

12. Nakazawa T., Naitoh I., Hayashi K., et al. Inflammatory bowel disease of primary sclerosing cholangitis: a distinct entity? World J Gastroenterol. 2014;20:3245–54. Doi: 10.3748/wjg.v20.i12.3245.

13. Jorgensen K.K., Grzyb K., Lundin K.E., et al. Inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis: clinical characterization in liver transplanted and nontransplanted patients. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:536–45.

14. Loftus E.V., Jr, Harewood G.C., Loftus C.G., et al. PSC-IBD: a unique form of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. Gut. 2005;54:91–96. Doi: 10.1136/gut.2004.046615.

15. Joo M., Abreu-e-Lima P., Farraye F., et al. Pathologic features of ulcerative colitis in patients with primary sclerosing cholangitis: a case-control study. Am J Surg Pathol. 2009;33: 854–62. Doi: 10.1097/PAS.0b013e318196d018.

16. Sinakos E., Samuel S., Enders F., et al. Inflammatory bowel disease in primary sclerosing cholangitis: a robust yet changing relationship. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:1004–1009. Doi: 10.1097/MIB.0b013e3182802893.

17. Rojas-Feria M., Castro M., Suarez E., Ampuero J., et al. Hepatobiliary manifestations in inflammatory bowel disease: the gut, the drugs and the liver. World J Gastroenterol. 2013;19:7327–40. Doi: 10.3748/wjg.v19.i42.7327.

18. Jostins L., Ripke S., Weersma R.K., et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491:119–24. Doi: 10.1038/nature11582.

19. Huang C., Haritunians T., Okou D.T. et al. Characterization of genetic loci that affect susceptibility to inflammatory bowel diseases in African Americans. Gastroenterology. 2015;149:1575–86. Doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.065.

20. Henriksen E.K., Melum E., Karlsen T.H. Update on primary sclerosing cholangitis genetics. Curr Opin Gastroenterol 2014;30:310–19. Doi: 10.1097/MOG.0000000000000052.

21. Liu J.Z., Hov J.R., Folseraas T., et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nat Genet. 2013;45:670–75. Doi: 10.1038/ng.2616.

22. Tsaitas C., Semertzidou A., Sinakos E. Update on inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis. World J Hepatol. 2014;6:178–87. Doi: 10.4254/wjh.v6.i4.178.

23. Grant A.J., Lalor P.F., Salmi M., et al. Homing of mucosal lymphocytes to the liver in the pathogenesis of hepatic complications of inflammatory bowel disease. Lancet 2002;359:150–57. Doi: 10.1016/S0140-6736(02)07374-9.

24. Eksteen B., Grant A.J., Miles A., et al. Hepatic endothelial CCL25 mediates the recruitment of CCR9+ gut-homing lymphocytes to the liver in primary sclerosing cholangitis. J Exp Med. 2004;200:1511–17. Doi: 10.1084/jem.20041035.

25. Cesaro C., Tiso A., Del Prete A., et al. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases. Dig Liver Dis. 2011;43:431–38. Doi: 10.1016/j.dld.2010.10.015.

26. Tabibian J.H., Varghese C., LaRusso N.F. The enteric microbiome in hepatobiliary health and disease. Liver Int. 2016;36:480–87. Doi: 10.1111/liv.13009.

27. Torres J., Pineton de Chambrun G., Itzkowitz S., et al. Review article: colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 2011;34:497–508. Doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04753.x.

28. Duboc H., Rajca S., Rainteau D., et al. Connecting dysbiosis, bileacid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut. 2013;62:531–39. Doi: 10.1136/gutjnl-2012-302578.

29. Quraishi M.N., Sergeant M., Kay G., et al. The gut-adherent microbiota of PSC-IBD is distinct to that of IBD. Gut. 2017;66:386–88. Doi: 10.1136/gutjnl-2016-311915.

30. Kummen M., Holm K., Anmarkrud J.A., et al. The gut microbial profile in patients with primary sclerosing cholangitis is distinct from patients with ulcerative colitis without biliary disease and healthy controls. Gut. 2017;66:611–19. Doi: 10.1136/gutjnl-2015-310500.

31. Tabibian J.H., O’Hara S.P., Trussoni C.E., et al. Absence of the intestinal microbiota exacerbates hepatobiliary disease in a murine model of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2016;63:185–96. Doi: 10.1002/hep.27927.

32. Torres J., Palmela C., Brito H., et al. The gut microbiota, bile acids and their correlation in primary sclerosing cholangitis associated with inflammatory bowel disease. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):112–22. Doi: 10.1177/2050640617708953.

33. Keith D. Lindor M.D., Kris V., et al. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol, 2015;110:646–59.

34. Chapman R., Fevery J., Kalloo A., et al. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Primary Sclerosing Cholangitis. J Hepatology. 2010;51(2):660–78.

35. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatology. 2009;51(2):237–67. Doi:10.1016/j.jhep.2009.04.009.

36. Harbord M., Annese V., Vavricka S.R., et al. The first European evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2016;10:239–54. Doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv213.

37. European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol. 2017;66(6):1265–81.

38. Bakulin I., Shalikiani N., Kharlamenkov E. Difficult to diagnose case of primary sclerosing cholangitis in young woman (статья) ournal of Liver and Clinical Research. November, 015. URL: http://www.jscimedcentral.com/Liver/liver-2-1019.

39. Halliday J.S., Djordjevic J., Lust M. et al. A unique clinical phenotype of primary sclerosing cholangitis associated with Crohn’s disease. J Crohns Colitis. 2012;6:174–81. Doi: 10.1016/j.crohns.2011.07.015.

40. Yanai H., Matalon S., Rosenblatt A., et al. Prognosis of primary sclerosing cholangitis in Israel is independent of coexisting inflammatory bowel Disease. J Crohns Colitis. 2015;9:177–84. Doi: 10.1093/ecco-jcc/jju013.

41. Navaneethan U., Venkatesh P.G., Lashner B.A. et al. The impact of ulcerative colitis on the long-term outcome of patients with primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:1045–53. Doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05063.x.

42. Marelli L., Xirouchakis E., Kalambokis G., et al. The severity of primary sclerosing cholangitis influence the clinical course of associated ulcerative colitis? Gut. 2011;60:1224–28. Doi: 10.1136/gut.2010.235408.

43. Jess T., Simonsen J., Jørgensen K.T., et al. Decreasing risk of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease over 30 years. Gastroenterology. 2012;143:375–81. Doi: 10.1053/ j.gastro.2012.04.016.

44. Imam M.H., Thackeray E.W., Lindor K.D. Colonic neoplasia in young patients with inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. Colorectal Dis. 2013;15:198–203. Doi: 10.1111/j.1463-1318.2012.03133.x.

45. Marchesa P., .Lashner B.A., Lavery I.C., et al. The risk of cancer and dysplasia among ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol. 1997;92:1285–88.

46. Lindberg B.U., Broomé U., Persson B. Proximal colorectal dysplasia or cancer in ulcerative colitis. The impact of primary sclerosing cholangitis and sulfasalazine: results from a 20-year surveillance study. Dis Colon Rectum. 2001;44:77–5.

47. Sokol H., Cosnes J., Chazouilleres O., et al. Disease activity and cancer risk in inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol. 2008;14:3497–03.

48. Navaneethan U., Choudhary M., Venkatesh P.G., et al. The effects of liver transplantation on the clinical course of colitis in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:1054–63. Doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05067.x.

49. Mosli M., Croome K., Qumosani K., et al. The effect of liver transplantation for primary sclerosing cholangitis on disease activity in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N.Y.). 2013;9:434–41.

50. Moncrief K.J., Savu A., Ma M.M., et al. The natural history of inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis after liver transplantation: a single-centre experience. Can J Gastroenterol. 2010;24:4046. Doi: 10.1155/2010/830291.

51. Verdonk R.C., Dijkstra G., Haagsma E.B., et al. Inflammatory bowel disease after liver transplantation: risk factors for recurrence and de novo disease. Am J Transplant. 2006;6:1422–29. Doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01333.x.

52. Marelli L., Xirouchakis E., Kalambokis G., et al. Does the severity of primary sclerosing cholangitis influence the clinical course of associated ulcerative colitis? Gut. 2011;60: 1224–28. Doi: 10.1136/gut.2010.235408.

53. Jorgensen K.K., Grzyb K., Lundin K.E., et al. Inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis: clinical characterization in liver transplanted and nontransplanted patients. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:536–45. Doi: 10.1002/ibd.21699.

54. Singh S., Loftus E.V., Jr, Talwalkar J.A. Inflammatory bowel disease after liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol. 2013;108:1417–25. Doi: 10.1038/ajg.2013.163.

55. Cholongitas E., Shusang V., Papatheodoridis G.V., et al. Risk factors for recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Liver Transpl. 2008;14:138–43. Doi: 10.1002/lt.21260.

56. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;2:41–57.

57. Olsson R., Boberg K.M., de Muckadell O.S., et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: A 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology. 2005;129:1464–72.

58. Hansen J.D., Kumar S., Lo WK., et al. Ursodiol and colorectal cancer or dysplasia risk in primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2013;58(11):3079–87.

59. Cheung A.C., Lazaridis K.N., LaRusso N.F., Gores G.J. Emerging pharmacologic therapies for primary sclerosing cholangitis. Curr Opin Gastroenterol. 2017;33(3):149–57. Doi: 10.1097/MOG.0000000000000352.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.В. Сказываева – к.м.н., доцент, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; тел. +7 (812) 303-50-00, e-mail: skazyvaeva@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также