Кардиология №1 / 2011
Первый опыт клинического применения нового антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а
Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности внутривенного введения ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг для восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. В исследование были включены 30 больных (из них 22 мужчины) без органической патологии сердца со средней продолжительностью текущего эпизода аритмии 6,1±4,8 мес (от 2 недель до 24 мес). Из 30 больных у 28 имелась персистирующая форма фибрилляции предсердий, у 2 — трепетания предсердий. Препарат вводили в виде 3 последовательных болюсов из расчета 10 мкг/кг в каждом с интервалом 15 мин. Антиаритмическая эффективность ниферидила составила в дозе 10 мкг/кг 60%, в дозе до 20 мкг/кг — 70%, в дозе до 30 мкг/кг — 90%. Общая доля пациентов, у которых удлинение интервала QTc после устранения аритмии ниферидилом превысило потенциально опасную величину 500 мс, составила 22,2% (6 из 27). Ни у одного из пациентов не было отмечено развития побочного проаритмического действия препарата в виде желудочковой тахикардии типа torsade de pointes.
В последние годы во всем мире активно ведется разработка антиаритмических препаратов (ААП) III класса, в основе действия которых лежит замедление фазы реполяризации и увеличение длительности потенциала действия (ПД) клеток миокарда предсердий и желудочков, а также специализированной проводящей системы сердца. Помимо давно изученных и широко применяемых в клинической практике амиодарона, соталола, дофетилида, ибутилида ведутся исследования новых ААП III класса: дронедарона, целиварона, азимилида и др.
Одна из важнейших сфер применения ААП III класса — восстановление синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и трепетанием предсердий (ТП). Эффективность купирования персистирующей формы ФП с помощью доступных ААП III класса невелика и все больше снижается с увеличением длительности эпизода аритмии [1, 2].
Применение ААП III класса ограничивает также характерный для них дозозависимый побочный проаритмический эффект в виде развития полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) «пируэт», или torsade de pointes (TdP), в ответ на чрезмерное удлинение реполяризации желудочков, проявляющееся на электрокардиограмме (ЭКГ) увеличением интервала QT [3].
Первым разработанным в России ААП III класса стал нибентан, который был синтезирован в НИХФИ более 20 лет назад [4]. Исследования по оценке эффективности нибентана в отношении пароксизмальных наджелудочковых тахикардий, желудочковых нарушений ритма сердца и для купирования ФП и ТП продемонстрировали его высокую эффективность, превосходящую таковую любого из используемых в настоящее время ААП III класса. Однако и для нибентана характерно проаритмическое действие в виде развития тахикардии TdP [4—23].
В последние годы увеличение знаний о механизмах формирования и поддержания мерцательной аритмии, о функционировании ионных каналов направило поиск новых ААП по пути разработки препаратов, либо селективно влияющих на миокард предсердий, либо обладающих новыми механизмами антиаритмического действия. К первым относятся вещества, преимущественно ингибирующие ионные токи, которые представлены только в миокарде предсердий или с большей плотностью, чем в миокарде желудочков. Среди предсердно-селективных ААП III класса допущен к клиническому применению вернакалант, который эффективен только при небольших сроках МА — до 7 сут [24—26]. Другие новые ААП, замедляющие реполяризацию — XEND0101/2, AZD7009, AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, S0100176, NIP-141/142 — находятся на разных стадиях клинических и доклинических испытаний [27, 28].
В продолжение работ по получению новых более эффективных, безопасных и патентоспособных ААП III класса в ГУП ЦХЛС-ВНИХФИ совместно с РКНПК МЗ РФ были исследованы соединения в ряду производных пиперидил-4-этана, среди которых для дальнейшего доклинического изучения было отобрано соединение, получившее название РГ-2, а в дальнейшем ниферидил.
Экспериментальное исследование нового ААП III класса ниферидила
Влияние ниферидила на ПД
Влияние ниферидила на ПД изучалось на предсердном волокне крысы и кролика. На рис. 1 представлены записи ПД предсердного волокна крысы (см. рис. 1, А) и кролика (см. рис. 1, Б) в контроле и при действии ниферидила в концентрациях 0,01, 0,1 и 1 мкмоль. Видно, что ниферидил значительно дозозависимо увеличивал ПД за счет замедления конечной фазы реполяризации в предсердных волокнах у каждого из животных. При этом в диапазоне исследованных концентраций ниферидил не изменял потенциала покоя и амплитуды потенциала действия.
Рисунок 1. Влияние НФ на длительность ПД предсердных кардиомиоцитов крысы (А) и кролика (Б).
В — средние данные по 6 опытам для длительности ПД на уровне 90% реполяризации, полученных на препаратах предсердий крысы и кролика. НФ — ниферидил; ПД — потенциал действия.
В концентрации 0,1 и 1,0 мкмоль РГ-2 достоверно увеличивал на 19±5 и 26±7% длительности ПД на уровне 90% реполяризации по сравнению с контрольными значениями у каждого из исследованных животных (см. рис. 1, В).
Такое увеличение длительности ПД при неизменности других параметров ПД характерно для препаратов III класса и приводит к увеличению рефрактерности.
Ионные механизмы действия ниферидила
Ионные механизмы действия ниферидила изучали на ферментативно изолированных кардиомиоцитах. На рис. 2 приведены данные регистрации выходящих калиевых токов (IK,IK1 и Ito). Влияние ниферидила в концентрациях 0,1, 1,0, 10 мкмоль показано на одном и том же кардиомиоците. Препарат дозозависимо подавлял IK (калиевый ток задержанного выпрямления). Суммарная зависимость доза—эффект ниферидила на IK отражена на рис. 2. Ниферидил в концентрациях 0,1, 1,0, 10 мкмоль достоверно снижал амплитуду IK на 14±3,7, 18±5,4 и 2...
