Кардиология №1 / 2011

Первый опыт клинического применения нового антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий

1 января 2011

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а

Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности внутривенного введения ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг для восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. В исследование были включены 30 больных (из них 22 мужчины) без органической патологии сердца со средней продолжительностью текущего эпизода аритмии 6,1±4,8 мес (от 2 недель до 24 мес). Из 30 больных у 28 имелась персистирующая форма фибрилляции предсердий, у 2 — трепетания предсердий. Препарат вводили в виде 3 последовательных болюсов из расчета 10 мкг/кг в каждом с интервалом 15 мин. Антиаритмическая эффективность ниферидила составила в дозе 10 мкг/кг 60%, в дозе до 20 мкг/кг — 70%, в дозе до 30 мкг/кг — 90%. Общая доля пациентов, у которых удлинение интервала QTc после устранения аритмии ниферидилом превысило потенциально опасную величину 500 мс, составила 22,2% (6 из 27). Ни у одного из пациентов не было отмечено развития побочного проаритмического действия препарата в виде желудочковой тахикардии типа torsade de pointes.

В последние годы во всем мире активно ведется разработ­ка антиаритмических препаратов (ААП) III класса, в осно­ве действия которых лежит замедление фазы реполяризации и увеличение длительности потенциала действия (ПД) клеток миокарда предсердий и желудочков, а также специализирован­ной проводящей системы сердца. Помимо давно изученных и широко применяемых в клинической практике амиодарона, соталола, дофетилида, ибутилида ведутся исследования новых ААП III класса: дронедарона, целиварона, азимилида и др.

Одна из важнейших сфер применения ААП III класса — восстановление синусового ритма у пациентов с фибрил­ляцией предсердий (ФП) и трепетанием предсердий (ТП). Эффективность купирования персистирующей формы ФП с помощью доступных ААП III класса невелика и все больше снижается с увеличением длительности эпизода аритмии [1, 2].

Применение ААП III класса ограничивает также харак­терный для них дозозависимый побочный проаритмический эффект в виде развития полиморфной желудочковой тахи­кардии (ЖТ) «пируэт», или torsade de pointes (TdP), в ответ на чрезмерное удлинение реполяризации желудочков, про­являющееся на электрокардиограмме (ЭКГ) увеличением интервала QT [3].

Первым разработанным в России ААП III класса стал нибентан, который был синтезирован в НИХФИ более 20 лет назад [4]. Исследования по оценке эффективности нибентана в отноше­нии пароксизмальных наджелудочковых тахикардий, желудоч­ковых нарушений ритма сердца и для купирования ФП и ТП продемонстрировали его высокую эффективность, превосходя­щую таковую любого из используемых в настоящее время ААП III класса. Однако и для нибентана характерно проаритмическое действие в виде развития тахикардии TdP [4—23].

В последние годы увеличение знаний о механизмах форми­рования и поддержания мерцательной аритмии, о функциони­ровании ионных каналов направило поиск новых ААП по пути разработки препаратов, либо селективно влияющих на миокард предсердий, либо обладающих новыми механизмами антиаритмического действия. К первым относятся вещества, преиму­щественно ингибирующие ионные токи, которые представлены только в миокарде предсердий или с большей плотностью, чем в миокарде желудочков. Среди предсердно-селективных ААП III класса допущен к клиническому применению вернакалант, который эффективен только при небольших сроках МА — до 7 сут [24—26]. Другие новые ААП, замедляющие реполяри­зацию — XEND0101/2, AZD7009, AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, S0100176, NIP-141/142 — находятся на разных стадиях клинических и доклинических испытаний [27, 28].

В продолжение работ по получению новых более эффективных, безопасных и патентоспособных ААП III класса в ГУП ЦХЛС-ВНИХФИ совместно с РКНПК МЗ РФ были исследованы соеди­нения в ряду производных пиперидил-4-этана, среди которых для дальнейшего доклинического изучения было отобрано соедине­ние, получившее название РГ-2, а в дальнейшем ниферидил.

Экспериментальное исследование нового ААП III класса ниферидила

Влияние ниферидила на ПД

Влияние ниферидила на ПД изучалось на предсердном волокне крысы и кролика. На рис. 1 представлены записи ПД предсердного волокна крысы (см. рис. 1, А) и кролика (см. рис. 1, Б) в контроле и при действии ниферидила в концентрациях 0,01, 0,1 и 1 мкмоль. Видно, что ниферидил значительно дозо­зависимо увеличивал ПД за счет замедления конечной фазы реполяризации в предсердных волокнах у каждого из живот­ных. При этом в диапазоне исследованных концентраций ниферидил не изменял потенциала покоя и амплитуды потен­циала действия.

Рисунок 1. Влияние НФ на длительность ПД предсердных кардиомиоцитов крысы (А) и кролика (Б).

В — средние данные по 6 опытам для длительности ПД на уровне 90% реполяризации, полученных на препаратах предсердий крысы и кролика. НФ — ниферидил; ПД — потенциал действия.

В концентрации 0,1 и 1,0 мкмоль РГ-2 достоверно увеличи­вал на 19±5 и 26±7% длительности ПД на уровне 90% реполя­ризации по сравнению с контрольными значениями у каждо­го из исследованных животных (см. рис. 1, В).

Такое увеличение длительности ПД при неизменности дру­гих параметров ПД характерно для препаратов III класса и приводит к увеличению рефрактерности.

Ионные механизмы действия ниферидила

Ионные механизмы действия ниферидила изучали на фермен­тативно изолированных кардиомиоцитах. На рис. 2 приведе­ны данные регистрации выходящих калиевых токов (IK,IK1 и Ito). Влияние ниферидила в концентрациях 0,1, 1,0, 10 мкмоль показано на одном и том же кардиомиоците. Препарат дозозависимо подав­лял IK (калиевый ток задержанного выпрямления). Суммарная зависимость доза—эффект ниферидила на IK отражена на рис. 2. Ниферидил в концентрациях 0,1, 1,0, 10 мкмоль достоверно сни­жал амплитуду IK на 14±3,7, 18±5,4 и 2...

Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Клименко Ю.Л., Крацкина Т.Л., Тарасовский Г.С., Бильдинов О.А., Бакалов С.А., Голицын С.П., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.