Плейотропные эффекты гастроэнтеропротектора ребамипида

В обзорной статье рассматриваются плейотропные эффекты гастроэнтеропротектора ребамипида, такие как противовоспалительный, антиоксидантный, проангиогенный, канцеропревентивный, устранение повышенной проницаемости кишечной стенки, восстановление целостности защитного барьера кишечника, защита и восстановление слизистых оболочек различных органов. На наш взгляд, именно способность ребамипида устранять повышенную кишечную проницаемость и восстанавливать целостность кишечного барьера является важнейшим из плейотропных эффектов, поскольку открывает возможности для его применения в качестве базисного средства патогенетической терапии многих хронических заболеваний, однако требует дальнейших клинических исследований в этом направлении. В условиях пандемии коронавирусной инфекции протективное действие ребамипида на слизистые оболочки, в том числе дыхательных путей и носоглотки, позволяет назначать препарат пациентам из группы риска для защиты эпителиоцитов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта от проникновения вируса.

Многие лекарственные препараты, помимо основного терапевтического действия, обладают и плейотропными (дополнительными, неожидаемыми) эффектами. Термин «плейотропия» был заимствован из генетики и характеризует явление множественного действия гена, т.е. способность одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Например, мутация в гене, кодирующем фермент фенилаланин-4-гидроксилазу, который в норме катализирует превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин, вызывает фенилкетонурию – заболевание, проявляющееся не только задержкой умственного развития, но и выпадением волос и пигментацией кожных покровов. Применительно к лекарственным препаратам плейотропия рассматривается как способность биологически активного соединения (лекарственного средства) реализовывать более одного механизма действия при индукции определенного биологического (фармакологического) эффекта. Как правило, это благоприятные терапевтические эффекты, не связанные с основным действием препарата. В этом обзоре будут рассмотрены плейотропные эффекты и открывающиеся в связи с этим перспективы использования в смежных клинических дисциплинах одного из таких препаратов – гастроэнтеропротектора ребамипида.

Ребамипид был разработан и синтезирован в Японии фирмой Otsuka Pharmaceutical Company. С 1990 г. он используется для лечения язвенной болезни, с 1994 г. – гастрита. Одна таблетка содержит 100 мг ребамипида; рекомендованная доза составляет 100 мг 3 раза/сут. В настоящее время ребамипид широко применяется в клинической практике под торговым названием Mucosta® преимущественно в азиатских странах: Японии, Корее, Китае, Филиппинах, Таиланде, Индонезии, Камбодже, Вьетнаме, Малайзии и Египте. С недавних пор препарат доступен и в нашей стране под коммерческим названием Ребагит®.

Ребамипид – производное хинолинона, первый и единственный регулятор синтеза простагландина (Pg) Е2 в слизистой оболочке желудка и Pg Е2 и I2 в содержимом желудочного сока. Препарат оказывает цитопротективное действие в отношении слизистой желудка при повреждающем воздействии этанола, кислот, щелочей и ацетилсалициловой кислоты (АСК). Согласно инструкции к препарату, в нашей стране показаниями для назначения ребамипида служат:

1. язвенная болезнь желудка;
2. хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения, эрозивный гастрит;
3. профилактика возникновения повреждений слизистой оболочки на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

В российских клинических рекомендациях «Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения» [1] эксперты рассматривают ребамипид как эффективное средство профилактики гастро- и энтеропатий, ассоциированных с длительным применением НПВП.

ВЛИЯНИЕ РЕБАМИПИДА НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ

Клинические и экспериментальные исследования показали, что ребамипид ускоряет заживление язвенного дефекта, улучшает качество рубца и предотвращает рецидив язвы, однако механизм его действия, ответственный за эти эффекты, долгое время оставался неизвестным и был установлен только в 2004 г. в исследовании Tarnawski A.S. et al. [2]. В этой работе изучили, какие из генов, участвующих в заживлении язвы, активируются на фоне лечения ребамипидом, для чего использовали линию клеток RGM-1 (эпителиальные клетки, полученные из нормальной слизистой оболочки желудка крыс), которые обрабатывали ребамипидом (5 мг/мл) или плацебо в течение 3 ч.

Обработка ребамипидом значительно повышала активность ряда генов, участвующих в ангиогенезе. Так, по сравнению с плацебо активность гена фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) возрастала в 7,5 раз; гепаринсвязывающего эпидермальноподобного фактора роста (heparin binding epidermal growth-like factor, HBEGF) – в 5 раз; инсулиноподобного фактора роста-1 (insulin growth factor-1, IGF1) – в 5 раз; рецептора фактора роста фибробластов-2 (fibroblast growth factor receptor-2, FGFR2) – в 3 раза; синтазы оксида азота-2 (NOS2) – в 3,4 раза; матриксной металлопротеиназы-2 – в 2 раза. Однако в наибольшей степени (в 9 раз) увеличилась активность гена, кодирующего фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), который также участвует в процессе ангиогенеза, при этом количество белка ЦОГ-2 возрастало в 6 раз. По сравнению с плацебо обработка эндотелиальных клеток слизистой оболочки желудка крыс ребамипидом стимулировала in vitro ангиогенез приблизительно на 240% (р <0,001).

Это исследование впервые продемонстрировало, что в нормальных клетках эпителия желудка крыс ребамипид активирует проангиогенные гены, участвующие в восстановлении повреждений, росте клеток и заживлении язвы. Также было установлено, что ребамипид имеет два отдельных и различных механизма проангиогенного действия: первый – через активацию проангиогенных генов в эпителиоцитах желудка, второй – прямое ангиогенное действие на микрососудистые эндотелиальные клетки.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ РЕБАМИПИДА

Ребамипид проявляет противовоспали...

Н.М. Воробьева, О.Н. Ткачева